Cinacalcet

Anwendung

Cinacalcet wird zur Behandlung von Hyperparathyreoidismus aufgrund von Nebenschilddrüsentumoren oder Nierenversagen eingesetzt.

Anwendungsart

Cinacalcet ist zur oralen Anwendung vorgesehen.

Wirkmechanismus

Cinacalcet ist ein Medikament, das als Calcimimetikum klassifiziert wird und spezifisch die Parathyreoidea (Nebenschilddrüse) beeinflusst. Es bindet direkt an den Calcium-sensitiven Rezeptor auf den Nebenschilddrüsenzellen, wodurch die Empfindlichkeit des Rezeptors für extrazelluläres Calcium erhöht wird. Dies führt zu einer verminderten Freisetzung von Parathormon (PTH).

Bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, der häufig bei chronischer Nierenkrankheit auftritt, oder bei Patienten mit Parathyreoidea-Karzinom oder primärem Hyperparathyreoidismus, bei denen eine Operation nicht möglich ist, senkt Cinacalcet effektiv die PTH-Spiegel. Durch die Reduktion der PTH-Spiegel hilft Cinacalcet, die Calcium- und Phosphatwerte im Blut zu regulieren und kann somit zur Verringerung von Knochen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beitragen, die mit hohen PTH-Spiegeln verbunden sind.

Dosierung

Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre) bei sekundärem Hyperparathyreoidismus

• Anfangsdosis: 30 mg einmal täglich.
• Titration: Alle 2 bis 4 Wochen bis zu einer Maximaldosis von 180 mg einmal täglich, um einen PTH-Zielwert zwischen 150 – 300 pg/ml zu erreichen.
• PTH-Messung: 1 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung, dann alle 1 bis 3 Monate während der Erhaltungsphase.

Kinder und Jugendliche (≥ 3 bis < 18 Jahre)

• Anfangsdosis: ≤ 0,20 mg/kg einmal täglich, basierend auf dem Trockengewicht.
• Titration: Schrittweise gemäß den verfügbaren Dosisstufen, nicht häufiger als alle 4 Wochen, bis zu einer Maximaldosis von 2,5 mg/kg/Tag (max. 180 mg/Tag).

Dosisanpassungen basierend auf PTH-Spiegeln

• < 150 pg/ml und ≥ 100 pg/ml: Dosis verringern.
• < 100 pg/ml: Behandlung aussetzen und bei > 150 pg/ml mit der nächstniedrigeren Dosierung fortsetzen. Bei Unterbrechung > 14 Tage, mit Anfangsdosis neu beginnen.

Dosisanpassungen basierend auf Serumcalciumspiegeln

• Kontrolle: Innerhalb von 1 Woche nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung, dann etwa einmal monatlich.
• Maßnahmen bei Hypokalzämie: Entsprechend den Empfehlungen in der spezifischen Tabelle für Dosisanpassungen.

Nebenwirkungen

Sehr häufig kann es unter der Anwendung von Cinacalcet zu Übelkeit und Erbrechen kommen. Häufige Nebenwirkungen umfassen:

• Überempfindlichkeitsreaktionen
• Anorexie, verminderter Appetit
• Krampfanfälle
• Schwindel
• Parästhesien
• Kopfschmerzen
• Hypotonie
• Infektion der oberen Atemwege
• Dyspnoe
• Husten
• Übelkeit, Erbrechen
• Dyspepsie
• Diarrhö
• Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen
• Obstipation
• Hautausschlag
• Myalgie, Muskelkrämpfe
• Rückenschmerzen
• Asthenie
• Hypocalcämie, Hyperkaliämie
• Verminderte Testosteronwerte

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Cinacalcet zu beachten:

• Arzneimittel, die den Calciumspiegel senken: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen den Serumcalciumspiegel senken, mit Cinacalcet kann das Risiko für eine Hypocalcämie erhöhen. Patienten, die Cinacalcet erhalten, sollten kein Etelcalcetid gegeben werden.
• CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Telithromycin, Voriconazol, Ritonavir) kann die Cinacalcet-Spiegel etwa verdoppeln, was eine Dosisanpassung erforderlich machen kann.
• CYP3A4-Induktoren: Beginn oder Beendigung einer Therapie mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) kann eine Dosisanpassung von Cinacalcet notwendig machen.
• Rauchen: Rauchen induziert CYP1A2, was die Clearance von Cinacalcet bei Rauchern erhöht. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört oder wenn eine Behandlung mit einem starken CYP1A2-Hemmer begonnen oder beendet wird.
• Keine signifikante Wechselwirkung mit Calciumcarbonat, Sevelamer und Pantoprazol: Die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.
• CYP2D6-metabolisierte Arzneimittel: Cinacalcet ist ein starker Hemmstoff von CYP2D6. Dosisanpassungen können notwendig sein, wenn Cinacalcet zusammen mit Arzneimitteln verwendet wird, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol, Desipramin, Nortriptylin, Clomipramin).
• Desipramin: Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet und Desipramin kann die Exposition gegenüber Desipramin signifikant erhöhen.
• Dextromethorphan: Mehrfachdosen von Cinacalcet erhöhten die AUC von Dextromethorphan um das 11-Fache bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
• Warfarin und Midazolam: Cinacalcet hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin und veränderte die Pharmakokinetik von oral eingenommenem Midazolam nicht, was darauf hinweist, dass Cinacalcet kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4 und CYP3A5 ist.

Kontraindikationen

Cinacalcet darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und Hypokalzämie.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Cinacalcet zu beachten:

• Hypocalcämie: Lebensbedrohliche Ereignisse und tödliche Folgen wurden bei Patienten berichtet, die mit Cinacalcet behandelt wurden. Symptome einer Hypocalcämie umfassen Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Krampfanfälle. Eine Abnahme des Serumcalciums kann das QT-Intervall verlängern und ventrikuläre Arrhythmien verursachen.
• Überwachung des Serumcalciums: Vor Beginn und während der Behandlung mit Cinacalcet ist eine sorgfältige Überwachung des Serumcalciums erforderlich. Die Behandlung sollte nicht bei Patienten mit einem Serumcalciumspiegel unterhalb der Untergrenze des Normbereichs begonnen werden.
• Krampfanfälle: Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurden Krampfanfälle berichtet. Besonders bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen ist Vorsicht geboten.
• Herzinsuffizienz: Fälle von Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz, die möglicherweise durch Verminderung der Serumcalciumspiegel hervorgerufen wurden, sind bekannt.
• Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln: Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Cinacalcet mit anderen Arzneimitteln, die den Serumcalciumspiegel senken. Eine gleichzeitige Anwendung mit Etelcalcetid kann zu schwerer Hypocalcämie führen.
• PTH-Spiegel: Eine dauerhafte Senkung der PTH-Spiegel unter das etwa 1,5-Fache der oberen Grenze des Normbereichs kann zu einer adynamischen Knochenerkrankung führen. Bei zu niedrigen PTH-Spiegeln muss die Dosis angepasst oder die Therapie unterbrochen werden.
• Testosteronspiegel: Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz kann Cinacalcet die Testosteronspiegel senken. Die klinische Bedeutung dieser Reduktion ist nicht bekannt.
• Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung können die Cinacalcet-Plasmaspiegel 2- bis 4-fach höher sein. Eine sorgfältige Anwendung und Überwachung sind erforderlich.

Alternativen

Ein weiteres auf dem Markt befindliches Calcimimetikum ist Etelcalcetid (Parsabiv): Ein intravenös verabreichtes Präparat, das ähnlich wie Cinacalcet wirkt, indem es die Aktivität der Nebenschilddrüse hemmt. Es ist speziell für die Behandlung von sekundärem HPT bei Erwachsenen mit CKD auf Dialyse zugelassen.