Cladribin

Anwendung

Cladribin wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS).

Wirkmechanismus

Cladribin (2-Chlordesoxyadenosin) ist ein synthetisches chloriertes Desoxyadenosin-Analogon, das in ausgewählten Zelltypen biologisch aktiv ist und eine gezielte und anhaltende Reduktion von zirkulierenden T- und B-Lymphozyten bewirkt, die an der Pathogenese von MS beteiligt sind. Die biologische Aktivität von Cladribin hängt von der bevorzugten Akkumulation von Cladribinphosphaten in Zelltypen mit einem hohen intrazellulären Verhältnis von Desoxycytidinkinase zu 5'-Nukleotidasen ab. Cladribin-Phosphate stören die DNA-Synthese und -Reparatur durch Einbau in die DNA und durch Hemmung von Enzymen, die am DNA-Metabolismus beteiligt sind, einschließlich DNA-Polymerase und Ribonukleotid-Reduktase. Dies wiederum führt zu DNA-Strangbrüchen und schließlich zum Zelltod.

Pharmakokinetik

Resorption

• Cladribin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt bei einer Dosis von 10 mg etwa 40 %.
• Bei nüchterner Einnahme wird die maximale Plasmakonzentration im Median nach etwa 0,5 Stunden erreicht.
• Eine fettreiche Mahlzeit verzögert die Resorption und senkt die maximale Plasmakonzentration um etwa 29 %, beeinflusst die Gesamtexposition jedoch nicht wesentlich.

Verteilung

• Cladribin weist mit etwa 480 bis 490 l ein großes Verteilungsvolumen auf, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung und intrazelluläre Aufnahme hinweist.
• Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 20 % und ist unabhängig von der Plasmakonzentration.
• Der Transport über biologische Membranen erfolgt unter anderem über ENT1, CNT3 und BCRP. Der Einfluss von P-Glykoprotein ist gering.
• Cladribin kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Liquor und Plasma liegt bei etwa 0,25.
• Cladribin und seine phosphorylierten Metaboliten reichern sich stark in Lymphozyten an und verbleiben dort über längere Zeit.

Metabolisierung

• Cladribin ist ein Prodrug und muss innerhalb der Zielzellen phosphoryliert werden, um seine biologische Aktivität zu entfalten.
• Unverändertes Cladribin stellt den Hauptbestandteil in Plasma und Urin dar. Die systemische Metabolisierung ist insgesamt gering.
• Der Metabolit 2-Chloradenin macht nach oraler Gabe höchstens etwa 3 % der Ausgangssubstanz im Plasma aus. Weitere Metaboliten treten nur in Spuren auf.
• Cytochrom-P450-Enzyme spielen für den Abbau von Cladribin keine wesentliche Rolle.
• Intrazellulär wird Cladribin zunächst zu Cladribinmonophosphat und anschließend zu Cladribindiphosphat und dem aktiven Cladribintriphosphat phosphoryliert.
• Die intrazelluläre Halbwertszeit beträgt für Cladribinmonophosphat etwa 15 Stunden und für Cladribintriphosphat etwa 10 Stunden.

Elimination

• Die Elimination erfolgt ungefähr zu gleichen Teilen renal und nicht renal. Die mediane renale Clearance beträgt etwa 22,2 l/h, die nicht-renale Clearance etwa 23,4 l/h.
• Da die renale Clearance über der glomerulären Filtrationsrate liegt, ist von einer aktiven tubulären Sekretion auszugehen.
• Die nicht-renale Elimination umfasst neben einer geringen hepatischen Metabolisierung vor allem die Aufnahme und den Verbleib der aktiven Metaboliten in den Zielzellen.
• Die terminale Halbwertszeit beträgt ungefähr einen Tag. Bei einmal täglicher Gabe kommt es dennoch nicht zu einer relevanten Kumulation.

Dosierung

• Die empfohlene kumulative Dosis beträgt 3,5 mg/kg Körpergewicht über zwei Jahre, angewendet als eine Behandlungsphase von 1,75 mg/kg pro Jahr.
• Jede Behandlungsphase besteht aus zwei Behandlungswochen, eine zu Beginn des ersten Monats und eine zu Beginn des zweiten Monats des jeweiligen Behandlungsjahres.
• Die Behandlungsphase in Jahr zwei kann bei medizinischer Notwendigkeit (z. B. damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann) um bis zu sechs Monate verschoben werden.
• Jede Behandlungswoche besteht aus vier oder fünf Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg als tägliche Einmaldosis erhält.
• Nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren drei und vier erforderlich.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen bzw. sehr häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Cladribin auftreten können, zählen:

• Oraler Herpes
• Dermatomaler Herpes Zoster
• Lymphopenie
• Verminderung der Neutrophilenzahl
• Überempfindlichkeit einschließlich Pruritus, Urtikaria, Ausschlag und Angioödem
• Ausschlag
• Alopezie

Weitere Nebenwirkungen, die potenziell unter Cladribin auftreten können, umfassen:

• Tuberkulose
• Leberschädigung

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Cladribin zu beachten:

• Immunsuppressive Arzneimittel: Aufgrund des Risikos additiver Wirkungen auf das Immunsystem ist der Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten kontraindiziert, einschließlich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie mit Wirkstoffen wie Methotrexat, Cyclophosphamid, Ciclosporin oder Azathioprin erhalten, sowie bei Patienten unter chronischer Behandlung mit Kortikosteroiden ➝ Eine akute Kurzzeitbehandlung mit systemischen Kortikosteroiden ist während der Behandlung möglich.
• Andere krankheitsmodifizierende Arzneimittel: Die Anwendung von Cladribin zusammen mit Interferon beta führt zu einem erhöhten Risiko einer Lymphopenie. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cladribin in Kombination mit anderen krankheitsmodifizierenden MS-Therapien ist nicht erwiesen. Eine gleichzeitige Behandlung wird deshalb nicht empfohlen.
• Hämatotoxische Arzneimittel: Wegen der Cladribin-induzierten Verminderung der Lymphozytenzahl ist mit additiven hämatologischen Nebenwirkungen zu rechnen, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (z. B. Carbamazepin). In solchen Fällen wird eine sorgfältige Kontrolle der hämatologischen Parameter empfohlen.
• Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe: Eine Behandlung sollte wegen des Risikos einer aktiven Impfinfektion frühestens vier bis sechs Wochen nach einer Impfung mit Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen begonnen werden.
• Starke Inhibitoren von BCRP-Transportern: Hinsichtlich der Resorption von Cladribin scheint die einzig denkbare, klinisch relevante Wechselwirkungsmöglichkeit über das Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP oder ABCG2) zu bestehen. Die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt erhöht möglicherweise die orale Bioverfügbarkeit von Cladribin und die systemische Exposition. Zu den bekannten BCRP-Inhibitoren, die die Pharmakokinetik von BCRP-Substraten in vivo um 20% verändern, gehört unter anderem Eltrombopag.
• Inhibitoren von ENT1- und CNT3-Transportern wie Dilazep, Nifedipin, Nimodipin, Cilostazol, Sulindac oder Reserpin: In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Cladribin ein Substrat der equilibrativen Nukleosid(ENT1)-und konzentrativen Nukleosid(CNT3)-Transporterproteine ist. Daher können die Bioverfügbarkeit, intrazelluläre Verteilung und renale Elimination von Cladribin theoretisch durch starke Inhibitoren dieser Transporter verändert werden.
• Starke Induktoren von BCRP- und P-gp-Transportern: Bei gleichzeitiger Anwendung starker Induktoren der BCRP-Transporter (z. B. Kortikosteroide) oder P-gp-Transporter (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) ist eine mögliche Verringerung der Cladribin-Exposition in Betracht zu ziehen.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Bisher ist nicht bekannt, ob Cladribin möglicherweise die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva vermindert. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens vier Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.

Kontraindikationen

Bei der Anwendung von Cladribin sind folgende Gegenanzeigen zu beachten:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
• Aktive chronische Infektion (Tuberkulose oder Hepatitis)
• Immungeschwächten Patienten, einschließlich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten
• Aktive maligne Erkrankungen
• Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min)
• Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist davon auszugehen, dass Cladribin angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während derSchwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Cladribin ist deshalb bei Schwangeren kontraindiziert.

Stillzeit

Cladribin geht nach begrenzten Daten aus Fallberichten in die Muttermilch über. Das Ausmaß des Übergangs ist bislang nicht abschließend geklärt. Aufgrund des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Kind ist das Stillen während der Behandlung mit Cladribin und bis eine Woche nach der letzten Dosis kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Cladribin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Cladribin zu beachten:

• Hämatologische Veränderungen: Cladribin führt dosisabhängig zu einer Abnahme der Lymphozytenzahl. Auch Neutrophile, Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit und Thrombozyten können vermindert sein. Die Lymphozytenzahl ist vor Behandlungsbeginn in Jahr 1 und 2 sowie jeweils 2 und 6 Monate nach Therapiebeginn zu kontrollieren. Bei weniger als 500 Lymphozyten/mm³ ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.
• Infektionsrisiko: Cladribin kann die Immunabwehr schwächen und das Risiko für schwere sowie opportunistische Infektionen erhöhen. Vor Therapiebeginn müssen eine HIV-Infektion, aktive Tuberkulose und aktive Hepatitis ausgeschlossen werden. In beiden Behandlungsjahren ist außerdem auf latente Tuberkulose sowie Hepatitis B und C zu untersuchen.
• Bestehende Infektionen: Bei akuten oder latenten Infektionen sollte die Behandlung bis zu einer angemessenen beziehungsweise erfolgreichen Therapie der Infektion verschoben werden.
• Varizella-Zoster-Virus: Bei seronegativen Patienten wird vor Therapiebeginn eine Impfung empfohlen. Anschließend sollte mit Cladribin 4 bis 6 Wochen gewartet werden. Bei Lymphozytenzahlen unter 500/mm³ ist besonders auf Infektionszeichen und Herpes Zoster zu achten. Bei weniger als 200/mm³ kann eine Herpesprophylaxe erwogen werden.
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie: Obwohl unter Cladribin-Tabletten keine Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie berichtet wurden, sollte vor Therapiebeginn eine Ausgangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie erfolgen, üblicherweise innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn.
• Maligne Erkrankungen: Unter Cladribin wurden häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als unter Placebo. Bei aktiven malignen Erkrankungen ist Cladribin kontraindiziert. Nach früheren malignen Erkrankungen ist vor Therapiebeginn eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich. Die üblichen Krebsvorsorgeuntersuchungen sollten eingehalten werden.
• Lebertoxizität: Unter Cladribin wurden schwerwiegende Leberschäden berichtet. Vor Beginn jedes Behandlungsjahres sind Aminotransferasen, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin zu bestimmen. Bei Hinweisen auf eine Leberschädigung müssen die Leberwerte umgehend kontrolliert und die Behandlung gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zuverlässig verhüten. Männer müssen während der Behandlung und mindestens 3 Monate danach Maßnahmen zur Verhinderung einer Schwangerschaft bei ihrer Partnerin treffen.
• Bluttransfusionen: Bei erforderlichen Transfusionen sollten zelluläre Blutprodukte zuvor bestrahlt werden, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Erkrankung zu verhindern. Eine hämatologische Mitbeurteilung wird empfohlen.
• Wechsel mit anderen Immuntherapien: Bei vorausgehender oder nachfolgender Behandlung mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimitteln müssen deren Wirkmechanismus, Wirkdauer und mögliche additive Effekte auf das Immunsystem berücksichtigt werden. Bei Umstellung von einem anderen Arzneimittel zur Behandlung der Multiplen Sklerose sollte eine Ausgangs-Magnetresonanztomographie durchgeführt werden.
• Eingeschränkte Leberfunktion: Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung mit einem Child-Pugh-Score über 6 wird die Anwendung von Cladribin nicht empfohlen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen unter anderem folgende verlaufsmodifizierende Immuntherapeutika der Multiplen Sklerose als Alternative in Frage:

• Alemtuzumab
• Fingolimod
• Natalizumab 
• Ocrelizumab
• Ofatumumab
• Ozanimod
• Ponesimod
• Ublituxi