Clarithromycin

Clarithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum zur Behandlung bakterieller Infektionen der Atemwege, des Hals-Nasen-Ohrenbereiches und der Haut. Es wird auch zur Eradikation von Helicobacter pylori eingesetzt.

Interaktionen

Anwendung

Das Breitbandantibiotikum Clarithromycin wird zur Therapie akuter und chronischer Infektionen mit Clarithromycin-empfindlichen Erregern eingesetzt. Dazu gehören Infektionen der Atemwege (wie z.B. Bronchitis und Pneumonie), Infektionen im Hals-Nasen-Ohren-Bereich (z.B. Tonsillitis, Pharyngitis und Sinusitis) sowie Infektionen der Haut (Follikulitis, Impetigo, Erysipel und Wundinfektionen).

Es ist bei einer Gastritis auch zur Eradikation einer Helicobacter pylori-Besiedlung der Magen-schleimhaut geeignet (eventuell in Kombination mit einem geeigneten Ulkus-Therapeutikum).

Anwendungsart

Clarithromycin kann in Form von Filmtabletten, als orale Suspension (unabhängig von den Mahlzeiten) oder in Form von Retardtabletten (zu den Mahlzeiten) eingenommen werden. Als intravenöse Infusion kann Clarithromycin bei mittelschweren oder schweren Infektionen für 2 bis maximal 5 Tage über 60 Minuten infundiert werden.

Wirkmechanismus

Clarithromycin hemmt die Proteinbiosynthese durch Bindung an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms. Daraus resultiert eine bakteriostatische Wirkung. Clarithromycin hat zudem eine bakterizide Wirkung, die insbesondere für atemwegspathogene Erreger gut dokumentiert ist. Der 14(R)-Hydroxy-Metabolit von Clarithromycin weist ebenfalls eine antibakterielle Wirkung auf. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolit eine additive oder synergistische Wirkung.

Wie alle Makrolide gehört es zu den Breitbandantibiotika. Es wirkt insbesondere gegen zahlreiche Streptokokken und Pneumokokken. Auch Legionellen und Chlamydien sowie zellwandlose Bakterien und die mit den Tuberkulose-Erregern verwandte atypischen Mykobakterien sprechen auf eine Clarithromycin-Therapie an. Aufgrund der Wirksamkeit gegen Mykobakterien wird Clarithromycin häufig in der prophylaktischen Therapie von HIV-Infizierten eingesetzt.

Pharmakokinetik

Aus dem Gastrointestinaltrakt wird es schnell und fast vollständig resorbiert. Es unterliegt jedoch nach oraler Gabe einem ausgeprägten First-pass-Metabolismus.

Clarithromycin verteilt sich gut in verschiedenen Kompartimenten. Es kommt zu Gewebe-konzentrationen, die um ein Mehrfaches über den zirkulierenden Wirkstoffspiegeln liegen. Erhöhte Spiegel wurden sowohl im Tonsillen- als auch Lungengewebe gefunden. Clarithromycin tritt auch in den Magenschleim über. Es liegt bei therapeutischen Spiegeln zu 70-80% an Plasmaproteine gebunden vor.

Clarithromycin wird in der Leber schnell und extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt vor allem über N-Demethylierung, Oxidation und stereospezifische Hydroxylierung an Position C14.
Die Pharmakokinetik von Clarithromycin ist nicht linear. Das deutet auf eine Sättigung des Metabolismus bei hohen Dosierungen hin. Die Plasmahalbwertszeit von Clarithromycin bei Dosen von täglich 1000 mg, aufgeteilt in 2 Einzeldosen, betrug bei gesunden Erwachsenen 4 - 5 Stunden und für 14-Hydroxy-Clarithromycin entsprechend 7 - 9 Stunden.

Die Elimination des Wirkstoffs erfolgt überwiegend (70 – 80%) mit den Faeces und 20 – 30% werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz kann es zu einer Erhöhung der Clarithromycin-Konzentration im Plasma kommen, weshalb die Dosis reduziert werden sollte.

Dosierung

Erwachsene und Kinder älter als 12 Jahre:

Die Standarddosis beträgt 250 mg zweimal täglich. Bei schweren Infektionen kann die übliche Dosis auf zweimal täglich 500 mg erhöht werden.

Kinder unter 12 Jahren:

Bei Kindern unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 30 kg sollte Clarithromycin orale Suspension angewendet werden. Im Allgemeinen beträgt die Tagesdosis bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren 15 mg Clarithromycin/kg Körpergewicht, verteilt auf zwei Einzelgaben. Die tägliche Maximaldosis beträgt 2-mal 500 mg Clarithromycin.

Eradikation von Helicobacter pylori bei Erwachsenen:

Clarithromycin kann in einer Dosierung von 500 mg zweimal täglich
angewendet werden, dabei sind die allgemeinen Empfehlungen zu Kombinationstherapien bzw. Therapiedauer bei der Eradikation von H. pylori zu beachten.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte eine Dosisreduktion um die Hälfte der Standarddosis vorgenommen werden, d. h. einmal täglich 250 mg oder bei schwereren Infektionen zweimal täglich 250 mg.

Patienten, die gleichzeitig mit Ritonavir behandelt werden:

In Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance ist die Dosis zu reduzieren. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) nehmen einmal täglich 250 mg Clarithromycin bzw. bei schweren Infektionen nicht mehr als zweimal täglich 250 mg Clarithromycin ein. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min) ist die Dosis auf 125 mg bzw. bei schweren Infektionen auf 250 mg Clarithromycin täglich zu reduzieren.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich, jedoch sollte die tägliche Dosis von 1 g Clarithromycin nicht überschreiten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen:

Clarithromycin wird überwiegend über die Leber ausgeschieden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Clarithromycin behandelt werden.

Dauer der Therapie:

Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage. Nach dem Abklingen der Symptome sollte die Therapie noch mindestens 2 Tage fortgesetzt werden. Bei Infektionen durch Beta-hämolysierende Streptokokken sollte die Therapiedauer mindestens 10 Tage betragen.
Die intravenöse Therapie sollte nicht länger als 2 Tage, bei schweren Infektionen nicht länger als 5 Tage durchgeführt werden und anschließend sollte auf Clarithromycin oral umgestellt werden.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen. Diese sind gewöhnlich von geringer Intensität und stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Makrolid-Antibiotika überein.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen von Clarithromycin nach ihrer Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig:

Phlebitis an der Injektionsstelle.

Häufig

Schlaflosigkeit
Dysgeusie, Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen
Vasodilatation
Diarrhö, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Bauchschmerzen
Anormaler Leberfunktionstest
Ausschlag, Hyperhidrose
Schmerzen/Entzündungen an der Injektionsstelle.

Gelegentlich:

Zellulitis, Candidiasis, Gastroenteritis, Infektion, Vaginalinfektion
Leukopenie, Neutropenie, Thrombozythämie, Eosinophilie
anaphylaktoide Reaktion, Hypersensibilität
Anorexie, verminderter Appetit
Angstzustände, Nervosität
Bewusstseinsverlust, Dyskinesie, Benommenheit, Somnolenz
Schwindelgefühl, Hörbeeinträchtigung , Tinnitus
Herzstillstand, Vorhofflimmern, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Extrasystolen, Palpitationen
Asthma, Epistaxis, Lungenembolie
Ösophagitis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Gastritis, Proktalgie, Stomatitis, Glossitis,
Blähbauch, Verstopfung, trockener Mund, Aufstoßen, Blähungen
Cholestase, Hepatitis, Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase und Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Dermatitis bullosa, Pruritus, Urtikaria, makulopapulärer Ausschlag
Muskelkrämpfe, muskuloskeletale Steifheit, Myalgie
Blutkreatinin erhöht, Blutharnstoff erhöht
Unwohlsein, Pyrexie, Asthenie, Brustschmerz, Schüttelfrost, Müdigkeit
Albumin-Globulin-Quotient anormal, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit:

pseudomembranöse Kolitis, Erysipel
Agranulozytose, Thrombozytopenie
anaphylaktische Reaktion, Angioödem
psychotische Störung, Verwirrtheit, Depersonalisation, Depression, Desorientierung, Halluzination, abnorme Träume
Krampfanfälle, Ageusie, Parosmie, Anosmie, Parästhesien
Taubheit
Torsade de pointes, ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern
Hämorrhagie
akute Pankreatitis, Zungenverfärbung, Zahnverfärbung
Leberversagen, hepatozelluläre Gelbsucht
Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Akne
Rhabdomyolyse, Myopathie
Nierenversagen, interstitielle Nephritis
International Normalized Ratio erhöht, Prothrombinzeit verlängert, Urinfarbe anormal.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Clarithromycin zu beachten:

Kontraindizierte Kombinationen

Astemizol, Cisaprid, Domperidon, Pimozid und Terfenadin: Diese Kombinationen können zu einer QT-Intervall-Verlängerung und schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen führen.
Ergotamin-Derivate: Eine gleichzeitige Anwendung mit Ergotamin oder Dihydroergotamin kann akute Vergiftungen mit Vasospasmus und Gewebeischämien verursachen.
Orales Midazolam: Die gleichzeitige Gabe erhöht die Midazolam-Spiegel erheblich.
Lomitapid: Kann zu einem deutlichen Anstieg der Transaminasen führen.
Lovastatin und Simvastatin: Erhöhen das Risiko einer Rhabdomyolyse. Diese Statine sollten während der Behandlung mit Clarithromycin abgesetzt werden.

CYP3A-Induktoren

Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut: Diese Substanzen können den Metabolismus von Clarithromycin beschleunigen, wodurch dessen Wirksamkeit verringert wird.

CYP3A-basierte Interaktionen

Atazanavir, Saquinavir, Ritonavir: Diese Substanzen erhöhen die Clarithromycin-Spiegel erheblich. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion ist notwendig.
Itraconazol: Erhöht die Clarithromycin-Konzentration und umgekehrt. Patienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden.
Calciumkanalblocker (z. B. Verapamil): Kann Hypotonie, Bradyarrhythmien und Laktatazidose verursachen.

Weitere Wechselwirkungen

Colchicin: Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert, da sie zu einer gefährlichen Erhöhung der Colchicin-Spiegel führen kann.
Digoxin: Kann Digoxin-Spiegel erhöhen und Digoxin-Toxizität verursachen.
Orale Antikoagulantien (z. B. Warfarin): Erhöht das Risiko schwerer Blutungen. Regelmäßige Kontrolle von INR und Prothrombinzeit wird empfohlen.
Orale Antidiabetika/Insulin: Kann signifikante Hypoglykämien auslösen. Eine sorgfältige Blutzuckerkontrolle ist erforderlich.
Theophyllin und Carbamazepin: Serumspiegel können ansteigen, Dosisanpassung möglicherweise nötig.
Triazolobenzodiazepine (z. B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam): Erhöht die Spiegel dieser Substanzen und kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen.

P-Glykoprotein-Substrate

Dabigatran, Edoxaban, Apixaban, Rivaroxaban: Vorsicht bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko.
Zidovudin: Clarithromycin kann die Absorption von Zidovudin beeinträchtigen. Einnahmezeiten sollten versetzt werden.

Andere Substanzen

Omeprazol: Erhöht die Omeprazol-Konzentration und die Magen-pH-Werte.
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil: Erhöht die Konzentrationen dieser Phosphodiesterase-Inhibitoren, Dosisanpassung kann erforderlich sein.
Tolterodin: Erhöht die Tolterodin-Spiegel bei Patienten mit CYP2D6-Mangel.

Kontraindikation

Clarithromycin ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Makrolid-Antibiotika oder einen anderen Bestandteil der entsprechenden Arzneizubereitung.

Die gleichzeitige Einnahme folgender Wirkstoffe ist kontraindiziert:

Ticagrelor
Ranolazin
Ivabradin
Mutterkornalkaloide (Ergotamin oder Dihydroergotamin)
Midazolam (oral)

Gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit folgenden Arzneistoffen ist kontraindiziert, da aufgrund erhöhter Plasmaspiegel lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen auftreten können:

Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen einschließlich Torsades de pointes aufgetreten sind, dürfen Clarithromycin nicht anwenden.

Aufgrund der Gefahr einer Verlängerung des QT-Intervalls darf Clarithromycin nicht bei Patienten mit Hypokaliämie eingesetzt werden.

Clarithromycin darf nicht gleichzeitig mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) Lovastatin oder Simvastatin angewendet werden, da diese im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert werden und die Gefahr einer Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse besteht.

Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren darf Clarithromycin insbesondere bei Nieren- und Leberfunktionsstörungen, nicht zusammen mit Colchicin angewendet werden, da es zu einer Colchicin-Vergiftung kommen kann.

Clarithromycin darf bei Patienten, die an schwerem Leberversagen in Verbindung mit einer eingeschränkten Nierenfunktion leiden, nicht angewendet werden.

Schwangerschaft

Clarithromycin sollte bei Schwangeren nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko- Abwägung angewendet werden. Hinweise auf teratogene Effekte oder Auswirkungen auf die Gesundheit des Neugeborenen bei Schwangeren im ersten Trimester wurden nicht belegt, jedoch deuten die Daten auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für einen Abortus hin. Daten aus tierexperimentellen Studien haben eine reproduktionstoxische Wirkung gezeigt, nachteilige Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung können nicht ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Da Clarithromycin in die Muttermilch ausgeschieden wird, können bei gestillten Kindern Diarrhoe und Pilzinfektionen der Schleimhaut auftreten, sodass möglicherweise abgestillt werden muss. Die Gefahr einer Sensibilisierung sollte zudem berücksichtigt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Da nach der Verabreichung von Clarithromycin Schwindel, Vertigo, Verwirrung und Desorientierung auftreten können, ist beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Clarithromycin zu beachten:

Schwangerschaft: Clarithromycin sollte Schwangeren nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verordnet werden, insbesondere während der ersten drei Monate der Schwangerschaft.
Leberfunktionsstörungen: Da Clarithromycin vorwiegend über die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geboten. Leberwerte sollten regelmäßig überwacht werden. Bei Anzeichen einer Hepatitis, wie Anorexie, Ikterus, dunkler Urin oder Pruritus, ist die Behandlung sofort abzubrechen.
Nierenfunktionsstörungen: Bei schwerer Niereninsuffizienz sollte Clarithromycin nur unter genauer ärztlicher Überwachung angewendet werden.
Kreuzresistenz mit Makroliden: Eine Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makrolid-Antibiotika sowie Lincosamiden (Lincomycin, Clindamycin) ist möglich.
Colchicin: Die Kombination von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert, da Colchicin-Vergiftungen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit Niereninsuffizienz, berichtet wurden, die tödlich verlaufen können.
Kardiovaskuläre Ereignisse: Clarithromycin kann die QT-Zeit verlängern und das Risiko für Herzrhythmusstörungen („Torsades de pointes“) erhöhen. Die Einnahme ist kontraindiziert bei Patienten mit QT-Verlängerung, ventrikulären Arrhythmien, Hypokaliämie oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz oder Bradykardie.
Pneumonie: Bei stationär erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin mit zusätzlichen Antibiotika kombiniert werden.
Infektionen der Haut und Weichteile: Clarithromycin sollte nur bei ausgewählten Haut- und Weichteilinfektionen eingesetzt werden, wenn alternative Antibiotika, wie Betalaktame, nicht anwendbar sind.
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen: Clarithromycin kann selten schwere allergische Reaktionen wie Anaphylaxie oder Stevens-Johnson-Syndrom auslösen. Bei ersten Anzeichen ist die Behandlung sofort abzubrechen.
Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD, Clostridium-difficile-associated disease): Antibiotika wie Clarithromycin können CDAD auslösen, die von mildem Durchfall bis zu lebensbedrohlicher Kolitis reicht. Bei Verdacht ist die Behandlung abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Langzeitverabreichung: Eine langfristige Anwendung kann zur Kolonisation mit resistenten Bakterien und Pilzen führen.
CYP3A4-Induktoren: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Induktoren, da diese die Wirksamkeit von Clarithromycin verringern können.
Orale Antidiabetika und Insulin: Die Kombination mit Clarithromycin kann zu signifikanten Hypoglykämien führen. Eine Blutzuckerkontrolle wird empfohlen.
Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin oder direkten oralen Antikoagulantien (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban) erhöht das Risiko schwerer Blutungen. Regelmäßige Kontrollen von INR und Prothrombinzeit sind erforderlich.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine): Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert, da ein erhöhtes Risiko für Rhabdomyolyse besteht. Bei unvermeidbarer Kombination mit anderen Statinen sollte die niedrigste zugelassene Dosis verwendet werden.