Fluoxetin

Anwendung

Indikationen

Das SSRI Fluoxetin wird bei Erwachsenen zur Behandlung von Episoden einer Major Depression sowie bei Zwangsstörungen angewendet. Darüber hinaus wird der Wirkstoff als Zusatz zur Psychotherapie bei Bulimie eingesetzt, um die Häufigkeit von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen zu verringern.

Bei Kindern und Jugendlichen ab acht Jahren ist Fluoxetin zur Behandlung mittelgradiger bis schwerer Episoden einer Major Depression zugelassen, sofern nach vier bis sechs psychotherapeutischen Sitzungen keine ausreichende Besserung erzielt wurde. Die Anwendung darf ausschließlich in Kombination mit einer begleitenden psychologischen Therapie erfolgen.

Anwendungsart

Fluoxetin ist in Deutschland in Form von Tabletten, Filmtabletten, Hartkapseln sowie als Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verfügbar. Die Anwendung erfolgt ausschließlich oral.

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen, üblicherweise einmal täglich, vorzugsweise morgens. Tabletten oder Kapseln werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Tabletten zur Herstellung einer Suspension werden in Wasser dispergiert; die entstehende Suspension ist unmittelbar nach der Zubereitung vollständig zu trinken, um eine korrekte Dosierung sicherzustellen.

Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin verbleibt der Wirkstoff auch nach Behandlungsende über einen längeren Zeitraum im Organismus. Dies ist insbesondere bei Therapieumstellungen auf MAO-Hemmer oder bei der Beurteilung möglicher Arzneimittelinteraktionen zu berücksichtigen. Ein abruptes Absetzen ist zu vermeiden; die Dosis sollte schrittweise reduziert werden, um Absetzsymptome zu minimieren.

Wirkmechanismus

Fluoxetin gehört zur Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und entfaltet seine pharmakologische Wirkung durch eine Hemmung des Serotonin-Transporters (SERT) in präsynaptischen Nervenzellen des zentralen Nervensystems. Dadurch wird die Wiederaufnahme von Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptische Endigung gehemmt, was zu einer Erhöhung der extrazellulären Serotoninkonzentration und einer verlängerten serotonergen Neurotransmission führt.

Im Gegensatz zu trizyklischen Antidepressiva zeigt Fluoxetin keine signifikante Affinität zu adrenergen, dopaminergen, histaminergen, cholinergen oder GABAergen Rezeptoren. Diese hohe Selektivität für den Serotonin-Transporter erklärt die im Vergleich günstigere Verträglichkeit und das geringere Nebenwirkungsprofil in Bezug auf Sedierung, Gewichtszunahme und kardiovaskuläre Effekte.

Die antidepressive Wirkung tritt in der Regel nach 2-4 Wochen kontinuierlicher Behandlung ein und beruht auf adaptiven Veränderungen im serotonergen Neurotransmissionssystem, einschließlich einer Downregulation präsynaptischer 5-HT₁A-Autorezeptoren und einer Normalisierung gestörter serotonerger Signaltransduktion.

Pharmakokinetik

Resorption

• Gute orale Resorption; Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht.

Verteilung

• ~95 % Plasmaproteinbindung; großes Verteilungsvolumen (20–40 l/kg); Steady State nach 3–5 Wochen.

Metabolisierung

• Ausgeprägter First-Pass-Effekt; Hauptweg über CYP2D6 zu aktivem Metaboliten Norfluoxetin.

Elimination

• HWZ Fluoxetin 4–6 Tage, Norfluoxetin 4–16 Tage; ca. 60 % renal; Substanz wird in die Muttermilch ausgeschieden. Wirksame Spiegel können noch 5–6 Wochen nach Absetzen bestehen.

Besondere Hinweise

• Bei alkoholischer Leberzirrhose verlängerte HWZ (ca. 7 bzw. 12 Tage); bei Kindern höhere Steady-State-Spiegel v. a. bei niedrigem Körpergewicht. 

Dosierung

Die Dosierung von Fluoxetin richtet sich nach Art der Untersuchung, dem klinischen Zustand und patientenspezifischen Faktoren:

• Major Depression (Erwachsene/Ältere): 20 mg/Tag; nach 3–4 Wochen überprüfen und ggf. individuell bis max. 60 mg/Tag steigern; Behandlungsdauer zur Rezidivprophylaxe mindestens 6 Monate. 
• Zwangsstörung (Erwachsene/Ältere): 20 mg/Tag; bei unzureichendem Ansprechen nach 2 Wochen schrittweise bis höchstens 60 mg/Tag; bei ausbleibender Besserung nach 10 Wochen Therapieüberdenken. Langzeitwirksamkeit >24 Wochen nicht belegt. 
• Bulimie (Erwachsene/Ältere): 60 mg/Tag; Langzeitwirksamkeit >3 Monate nicht belegt. 
• Kinder/Jugendliche (≥8 J.; MDD): Therapiebeginn und Überwachung durch Spezialisten; initial 10 mg/Tag, nach 1–2 Wochen Erhöhung auf 20 mg/Tag möglich; nur begrenzte Daten >9 Wochen; bei niedrigem Körpergewicht können niedrigere Dosen ausreichen. Nach 6 Monaten Nutzen für Fortführung überprüfen. 
• Ältere Patienten: Vorsicht bei Dosiserhöhung; üblicherweise ≤40 mg/Tag; Höchstdosis 60 mg/Tag. 
• Leberfunktionsstörung/Interaktionen: Dosisreduktion oder größere Einnahmeintervalle (z. B. 20 mg jeden 2. Tag) erwägen. 
• Absetzen: Langsam ausschleichen über mindestens 1–2 Wochen; bei belastenden Absetzsymptomen ggf. zur letzten Dosis zurückkehren und langsamer reduzieren. 
  hritten zu reduzieren.

Nebenwirkungen

• Sehr häufig sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit und Diarrhö.
• Häufig treten u. a. Angst, Nervosität, Tremor, Schwindel, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Schwitzen, Exanthem sowie sexuelle Funktionsstörungen (z. B. Libidoverlust, Ejakulationsstörung) auf.
• Gelegentlich bis selten sind Hyponatriämie (insbesondere bei Risikokonstellationen), Krampfanfälle, Manie/Hypomanie, Serotonin-Syndrom, QT-Verlängerung/ventrikuläre Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes, Blutungen (u. a. GI-, gynäkologische und Hautblutungen), Leberenzymerhöhungen, Hypotonie, Hautreaktionen bis hin zum Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse beschrieben.
• Absetzreaktionen (v. a. Schwindel, Parästhesien, Schlafstörungen, Übelkeit, Angst, Tremor, Kopfschmerzen) sind häufig und meist selbstlimitierend.
• Bei Kindern/Jugendlichen sind suizidales Verhalten, Feindseligkeit, manische Reaktionen und Epistaxis häufiger beobachtet worden; zudem wurde eine geringere Zunahme von Körpergröße und Gewicht berichtet. 
  reduzieren. 

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Fluoxetin zu beachten:

• Kontraindiziert: Irreversible, nicht-selektive MAO-Hemmer (z. B. Iproniazid); Metoprolol (bei Herzinsuffizienz-Therapie). 
• Nicht empfohlen: Tamoxifen (verminderte Endoxifen-Spiegel durch CYP2D6-Hemmung). 

Vorsicht/Überwachung

• Reversible MAO-A-Hemmer inkl. Linezolid/Methylthioniniumchlorid (Serotonin-Syndrom-Risiko); 
• andere serotonerge Substanzen (z. B. Lithium, Tramadol, Buprenorphin, Triptane, Tryptophan, Selegilin, Johanniskraut); 
• QT-verlängernde Wirkstoffe (z. B. Antiarrhythmika Kl. IA/III, bestimmte Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva, Sparfloxacin/Moxifloxacin/Erythromycin i.v., Halofantrin, bestimmte Antihistaminika); 
• Antikoagulanzien und Thrombozytenfunktionshemmer inkl. NSAR/Acetylsalicylsäure (Blutungsrisiko; INR kontrollieren); 
• Phenytoin (Spiegelveränderungen); 
• Mequitazin (QT-Risiko); 
• hyponatriämieverursachende Arzneimittel (Diuretika, Desmopressin, Carbamazepin, Oxcarbazepin); 
• Wirkstoffe mit Krampfschwellen-Senkung (z. B. TZA, andere SSRI, Phenothiazine, Butyrophenone, Mefloquin, Chloroquin, Bupropion, Tramadol). 
• CYP2D6-Hemmung: Stark; Dosisanpassung empfindlicher Substrate mit enger therapeutischer Breite (z. B. Flecainid, Propafenon, Nebivolol) sowie Atomoxetin, Carbamazepin, trizyklische Antidepressiva, Risperidon. Wirkung kann bis ≥5 Wochen nach Absetzen anhalten. 
• Alkohol: Keine Verstärkung in Studien, Alkoholkonsum unter SSRI-Therapie dennoch nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Fluoxetin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile.
• Gleichzeitiger Anwendung irreversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer.
• Gleichzeitiger Anwendung von Metoprolol in der Behandlung der Herzinsuffizienz. 

Schwangerschaft

Epidemiologische Daten deuten auf ein leicht erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Fehlbildungen hin, wenn Fluoxetin im ersten Trimenon angewendet wird (ca. 2/100 vs. 1/100 in der Allgemeinbevölkerung). SSRI-Exposition, insbesondere spät in der Schwangerschaft, kann das Risiko einer primären pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen erhöhen (≈5/1000 vs. 1–2/1000). Anwendung in der Schwangerschaft nur, wenn der klinische Zustand dies erfordert; abruptes Absetzen vermeiden. Neugeborene können nach intrauteriner Exposition u. a. Irritabilität, Tremor, Hypotonie, anhaltendes Schreien, Saug- oder Schlafstörungen zeigen (serotonerge Effekte/Entzug). Beobachtungsdaten weisen auf ein (<2-fach) erhöhtes Risiko einer postpartalen Hämorrhagie bei Exposition gegenüber SSRI/SNRI im Monat vor der Geburt hin. 

Stillzeit

Fluoxetin und Norfluoxetin gehen in die Muttermilch über; bei gestillten Säuglingen wurden Nebenwirkungen berichtet. Ist eine Behandlung erforderlich, sollte Abstillen erwogen werden; bei Fortsetzung des Stillens ist die niedrigste wirksame Dosis zu wählen. 

Verkehrstüchtigkeit

Fluoxetin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen; dennoch können zentralnervös wirksame Arzneimittel Urteilsvermögen und Fähigkeiten beeinflussen. Patienten sollten erst dann aktiv am Straßenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn sie sicher sind, nicht beeinträchtigt zu sein. 

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Fluoxetin zu beachten:

• Suizidalität: Engmaschige Überwachung insbesondere zu Beginn und nach Dosisanpassung, v. a. bei Patienten <25 Jahre oder mit Suizidalität in der Anamnese. 
• QT-Verlängerung/Arrhythmien: Vorsicht bei kardialen Risikofaktoren; bei stabiler Herzerkrankung EKG vor Therapiebeginn erwägen; Therapie bei Arrhythmiezeichen unterbrechen. 
• MAOI-Wechselintervalle: Start mit Fluoxetin frühestens 2 Wochen nach Absetzen eines irreversiblen MAO-Hemmers; nach Fluoxetin mindestens 5 Wochen bis Beginn eines irreversiblen MAO-Hemmers warten (bei hoher Dosis/langer Anwendung ggf. länger). 
• Serotonin-Syndrom/NMS-ähnliche Ereignisse: Bei Kombinationspartnern mit serotonerger oder neuroleptischer Wirkung Risiko erhöht; bei Symptomen Therapie beenden und supportiv behandeln. 
• Manie/Hypomanie: Bei manischer Episode absetzen. 
• Blutungen: Vorsicht bei Antikoagulanzien/Thrombozytenfunktionshemmern/NSAR sowie bei entsprechender Anamnese; INR überwachen. 
• Krampfanfälle: Bei Epilepsie nur mit Vorsicht; bei Anfallszunahme Therapie beenden; instabile Epilepsie vermeiden. 
• Elektrokrampftherapie: Einzelfälle verlängerter Krampfanfälle; Vorsicht. 
• Tamoxifen: Nach Möglichkeit vermeiden (CYP2D6-Hemmung → niedriger Endoxifen-Spiegel). 
• Akathisie: Frühe Behandlungswochen; Dosiserhöhung kann schädlich sein. 
• Diabetes: Unter Therapie Hypoglykämien, nach Absetzen Hyperglykämien möglich; Dosisanpassung antidiabetischer Therapie erwägen. 
• Leber-/Nierenstörung: Dosis/Intervall anpassen; bei schwerer Leberfunktionsstörung besonders vorsichtig. 
• Allergische Reaktionen/Exanthem: Bei unklaren Haut- oder systemischen Reaktionen absetzen. 
• Gewichtsverlust: Möglich; Verlauf beobachten. 
• Absetzreaktionen: Häufig; langsam ausschleichen. 
• Mydriasis/Engwinkelglaukom: Vorsicht bei erhöhtem Augeninnendruck/Risiko. 
• Sexuelle Dysfunktion (persistierend möglich): Patienten informieren; Verlauf monitoren. 
• Natriumgehalt: Nahezu natriumfrei. 

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Fluoxetin kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Sertralin, Citalopram, Escitalopram, Paroxetin (SSRI) – vergleichbare Indikationen mit unterschiedlichen Interaktions- und Nebenwirkungsprofilen.
• Venlafaxin, Duloxetin (SNRI) – v. a. bei therapieresistenter Depression/Komorbiditäten.
• Amitriptylin, Clomipramin (trizyklische Antidepressiva) – Clomipramin insbesondere bei Zwangsstörung; insgesamt stärker anticholinerg/arrhythmogen. Die Auswahl erfolgt indikations-, komorbiditäts- und interaktionsbezogen.