Itraconazol

Anwendung

Der Wirkstoff Itraconazol gehört zu der Arzneistoffgruppe der Triazol-Antimykotika und wird im Gegensatz zu vielen anderen Antimykotika zur Therapie von Pilzerkrankungen oral eingenommen. Der Einsatz von Itraconazol ist bei oberflächlichen sowie systemischen Mykosen indiziert:

Oberflächliche Mykosen

Itraconazol ist bei folgenden Pilzinfektionen indiziert, wenn eine äußerliche Behandlung keinen Erfolg zeigte:

• Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus)
• Pityriasis versicolor
• Durch Dermatophyten oder Hefen verursachte Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel, die mit Onycholysis oder Hyperkeratose einhergehen
• Mykotische Keratitis durch Aspergillus spp., Hefen (Candida), Fusarium spp.

Systemische Mykosen

Die Indikationen von Itraconazol bei systemischen Mykosen umfassen:

• Candidose
• Aspergillose
• Nicht-meningeale Kryptokokkose
• Histoplasmose
• Sporotrichose
• Paracoccidioidmykose
• Blastomykose
• Andere selten auftretende Mykosen

Zudem kann Itraconazol zur Behandlung von Kryptokokken-Meningitis bei Patienten eingesetzt werden, die entweder nicht auf Amphotericin B/Flucytosin ansprechen oder bei denen diese Medikamente aufgrund von Nierenschäden oder anderen Unverträglichkeiten kontraindiziert sind.

Anwendungsart

Zur optimalen Resorption sollten die Hartkapseln mit dem Wirkstoff Itraconazol ganz und ohne zu kauen, unmittelbar nach dem Essen mit etwas Wasser eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Itraconazol wirkt als Antimykotikum, indem es das Enzym 14α-Demethylase in Pilzen hemmt. Dies führt zu einer verringerten Produktion von Ergosterin, einem wesentlichen Bestandteil der Pilzmembran, was die Membransynthese stört, und das Pilzwachstum hemmt. Die Wirkung von Itraconazol und die Beziehung zwischen seiner Pharmakokinetik und Pharmakodynamik sind jedoch komplex und noch nicht vollständig verstanden. Resistenzen gegen Itraconazol entwickeln sich langsam und können durch mehrere genetische Veränderungen, darunter die Überexpression des ERG11-Gens oder Veränderungen, die die Bindungsaffinität des Enzyms beeinträchtigen, sowie durch verstärkten Arzneimittel-Efflux entstehen. Kreuzresistenzen innerhalb der Azole, speziell bei Candida-Arten, variieren, wobei Resistenz gegen ein Azol nicht zwangsläufig Resistenz gegen andere bedeutet.

Pharmakokinetik

Resorption

• Itraconazol wird nach oraler Verabreichung rasch aufgenommen, wobei maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 bis 5 Stunden erreicht werden.
• Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 55% und wird durch Nahrungsaufnahme verbessert.
• Die Aufnahme wird bei Patienten mit reduzierter Magensäure beeinträchtigt, weshalb die Einnahme mit säurehaltigen Getränken empfohlen wird.

Verteilung

• Itraconazol zeichnet sich durch eine hohe Plasmaproteinbindung von über 99% aus und verteilt sich umfangreich im Gewebe.
• Die Konzentrationen in verschiedenen Organen wie Lunge und Leber übersteigen oft die im Plasma.

Metabolismus

• Itraconazol wird umfassend in der Leber durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert, wobei Hydroxy-Itraconazol als Hauptmetabolit entsteht, der ähnlich antimykotisch wirksam ist wie die Muttersubstanz.

Elimination

• Die Substanz wird hauptsächlich über die Fäzes und zu einem kleineren Teil über den Urin als Metaboliten ausgeschieden.
• Nach der Einnahme verbleiben Itraconazol und seine Metaboliten lange in Haut und Nägeln, was die langfristige Wirkung nach Therapieende erklärt.
• Die Halbwertszeit nach mehrmaliger Gabe liegt zwischen 34 und 42 Stunden, zeigt aber eine große interindividuelle Variabilität.

Dosierung

Oberflächliche Mykosen

• Dermatomykosen: 1x täglich 2 Kapseln (200 mg) für 7 Tage oder 1x täglich 1 Kapsel (100 mg) für 2 Wochen.
• Dermatomykosen der Handinnenflächen und Fußsohlen: 2x täglich 2 Kapseln (400 mg) für 7 Tage oder 1x täglich 1 Kapsel (100 mg) für 4 Wochen.
• Pityriasis versicolor: 1x täglich 2 Kapseln (200 mg) für 7 Tage.

Mykotische Keratitis

• 1x täglich 2 Kapseln (200 mg) für 3 Wochen.

Onychomykosen

• Intervalltherapie: 2x täglich 2 Kapseln (400 mg) für 1 Woche, wiederholt nach 3 einnahmefreien Wochen.
• Fingernägel: 2 Intervalle
• Fußnägel: 3 Intervalle

Systemmykosen

• Candidose: 1x täglich 1-2 Kapseln (100-200 mg), bis zu 7 Monate.
• Aspergillose: 1x täglich 2 Kapseln (200 mg), 2-5 Monate.
• Nicht-meningeale Kryptokokkose: 1x täglich 2 Kapseln (200 mg), 2 Monate bis 1 Jahr.
• Kryptokokken-Meningitis: 2x täglich 2 Kapseln (400 mg), 8-10 Wochen.
• Histoplasmose, Sporotrichose, Paracoccidioidomykose, Chromomykose, Blastomykose: Verschiedene Dosierungen und Behandlungsdauern. Es wird auf die Dosierungsangaben der jeweiligen Fachinformationen verwiesen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sollte Itraconazol mit besonderer Vorsicht und gegebenenfalls mit angepasster Dosierung verwendet werden. Bei Kindern und älteren Patienten ist die Anwendung sorgfältig abzuwägen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen, die während einer Therapie mit Itraconazol auftreten können, zählen:

• Kopfschmerzen
• Bauchschmerzen
• Übelkeit

Gelegentliche Nebenwirkungen, die potenziell unter Itraconazol auftreten können, umfassen:

• Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis
• Hypersensitivität
• Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie sowie Blähungen
• Abnormale Leberfunktion
• Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus
• Menstruationsstörungen

Wechselwirkungen

Itraconazol verfügt über zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, weshalb bei der Verschreibung Vorsicht geboten sein sollte. Zur vollständigen Darstellung der Wechselwirkungen wird auf die jeweilige Fachinformation verwiesen. Folgend sind beispielhafte Wechselwirkungen des Wirkstoffs Itraconazol dargestellt:

• CYP3A4-Induktoren: Itraconazol wird über CYP3A4 metabolisiert und kann die Pharmakokinetik anderer Medikamente, die diesen Stoffwechselweg nutzen, beeinflussen. Bei gleichzeitiger Gabe mit CYP3A4-Induktoren kann die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Itraconazol stark vermindert sein. Hierzu zählen CYP3A4-Induktoren wie z. B. Isoniazid, Rifabutin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz und Nevirapin.
• CYP3A4-Inhibitoren: Als starker CYP3A4-Inhibitor kann Itraconazol die Plasmakonzentrationen anderer Substanzen erhöhen und damit deren Wirkung und Nebenwirkungsprofil signifikant verändern. Zudem kann die Wirkung von Itraconazol durch andere CYP3A4-Inhibitoren erhöht werden. Dazu zählen z. B. Wechselwirkungen mit Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin sowie Ritonavir-geboostetes Darunavir
• P-Glycoprotein und BCRP-Inhibition: Itraconazol hemmt auch das P-Glycoprotein und das Breast Cancer Resistance Protein, was zusätzliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten fördert.
• Überprüfung der Fachinformationen: Vor der gemeinsamen Anwendung von Itraconazol mit anderen Medikamenten sollte stets die Fachinformation auf mögliche Wechselwirkungen geprüft werden.

Kontraindikation

Die Anwendung von Itraconazol ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Itraconazol sollte nicht an Patienten mit aktuellen oder zurückliegenden Problemen wie ventrikulärer Dysfunktion oder bekannter Herzinsuffizienz verabreicht werden, außer es handelt sich um notwendige Behandlungen schwerer oder lebensbedrohlicher Infektionen.
• Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Itraconazol generell nicht gestattet, es sei denn bei lebensbedrohlichen Zuständen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zur ersten Menstruation nach dem Therapieende wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Zudem ist die gleichzeitige Gabe von Itraconazol mit bestimmten CYP3A4-Substraten aufgrund von Wechselwirkungen kontraindiziert:

• Analgetika & Anästhetika: Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)
• Antibiotika zur systemischen Anwendung: Isavuconazol
• Anthelminthika: Halofantrin
• Antihistaminika zur systemischen Anwendung: Astemizol, Mizolastin & Terfenadin
• Antineoplastika: Irinotecan & Venetoclax (bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie bei Behandlungsbeginn und während der Dosistitrationsphase von Venetoclax)
• Antithrombotika: Dabigatran & Ticagrelor
• Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung: Ombitasvir, Paritaprevir & Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir)
• Kardiovaskuläre Arzneimittel: Aliskiren, Eplerenon, Chinidin, Bepridil, Finerenon, Ranolazin, Disopyramid, Ivabradin, Sildenafil (pulmonale Hypertonie), Dofetilid, Lercanidipin, Dronedaron & Nisoldipin
• Arzneimittel des Gastrointestinaltrakts: Cisaprid, Domperidon, Naloxegol
• Immunsuppressiva: Voclosporin
• Arzneimittel zur Beeinflussung des Lipidstoffwechsels: Lovastatin, Lomitapid & Simvastatin
• Psychoanaleptika: Lurasidon, Pimozid, Sertindol, Midazolam (oral), Quetiapin & Triazolam
• Urologika: Avanafil, Darifenacin; Solifenacin (bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz), Dapoxetin, Fesoterodin (bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz) & Vardenafil (bei Patienten über 75 Jahren)
• Sonstige Arzneimittel: Colchicin (bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz) & Eliglustat (bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, bei intermediären oder extensiven CYP2D6-Metabolisierern, die einen starken oder moderaten CYP2D6-Inhibitor anwenden)

Schwangerschaft

Itraconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden mit der Ausnahme von Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Da Itraconazol in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht, darf eine Therapie mit dem Wirkstoff während der Stillzeit nicht erfolgen.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine spezifischen Studien zu den Effekten von Itraconazol auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Patienten sollten jedoch beachten, dass Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust auftreten können, welche ihre Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Itraconazol zu beachten:

• Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten während der Behandlung sorgfältig überwacht und eventuell einem therapeutischen Drug-Monitoring unterzogen werden.
• Vorsicht ist geboten bei Patienten, die allergisch auf andere Azole reagieren, da keine Informationen zu Kreuzallergien vorliegen.
• Itraconazol kann kardiale Wirkungen wie eine vorübergehende Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion und negativ inotrope Effekte haben, die mit einem erhöhten Risiko für kongestive Herzinsuffizienz verbunden sind, besonders bei höheren Dosierungen.
• Die Anwendung bei Patienten mit vorbestehender Herzinsuffizienz sollte nur erfolgen, wenn der Nutzen das Risiko übersteigt, und sie erfordert eine sorgfältige Überwachung.
• Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Kalziumkanalblockern ist Vorsicht geboten, da Itraconazol deren Metabolisierung hemmen kann.
• Schwerwiegende Hepatotoxizität, einschließlich Fälle von akutem Leberversagen, wurde selten berichtet. Eine Überwachung der Leberfunktion wird empfohlen, besonders bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder solchen, die andere hepatotoxische Arzneimittel einnehmen.
• Bei erniedrigter Magenazidität sollte Itraconazol zusammen mit einem säurehaltigen Getränk eingenommen werden, um die Resorption zu verbessern.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Triazol-Antimykotika als Alternative in Frage:

• Fluconazol
• Isavuconazol
• Posaconazol
• Voriconazol