Ketoconazol

Anwendung

Der Wirkstoff Ketoconazol ist ein Antimykotikum, welches Anwendung in der Therapie folgender Erkrankungen findet:

• Endogenes Cushing Syndrom bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren
• Seborrhoische Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen
• Pityriasis versicolor bei Erwachsenen und Jugendlichen
• Dermatomykosen wie z. B. Tinea pedis/cruris/corporis, Mikrosporien sowie Soormykosen bei Erwachsenen

Anwendungsart

Das Arzneimittel Ketoconazol ist in Deutschland als Shampoo, Creme und in Form von Tabletten verfügbar.

Als Shampoo müssen die betroffenen Areale mit dem Wirkstoff eingerieben und nach drei- bis fünfminütiger Einwirkzeit ausgewaschen werden.

Als Creme sollte Ketoconazol auf die erkrankte Haut samt 1-2 cm der umgebenden Hautfläche aufgetragen und solange mit dem Finger einmassiert werden, bis der Wirkstoff eingezogen ist.

Die Tabletten mit dem Wirkstoff Ketoconazol sollten mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Wirkmechanismus

Der Wirkstoff Ketoconazol ist ein Imidazol-Derivat, welches als starker Blockierer der Steroidogenese durch seine Eigenschaften als Hemmer der Cytochrom-P450-Enzyme in der Nebenniere wirkt. Es blockiert insbesondere die 17α-Hydroxylase und beeinflusst zudem die 11-Hydroxylierung sowie bei höherer Dosierung die Spaltung von Cholesterinseitenketten, wodurch es sowohl die Cortison- als auch die Aldosteronsynthese unterdrückt. Ketoconazol hemmt auch die Androgensynthese, indem es die C17-20-Lyase in den Nebennieren und Leydig-Zellen blockiert. Zusätzlich hat es direkte Effekte auf kortikotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom.

Zudem wirkt Ketoconazol als Antimykotikum stark gegen die Ergosterinbiosynthese, einem wesentlichen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Diese Substanz reguliert die Membranpermeabilität und modifiziert andere Lipidbestandteile der Zellmembran. Bei fungistatischer Wirkung fördert es die Vermehrung des Plasmalemmas und die Verdickung der Zellwand, was zu Änderungen in der Membranpermeabilität führt und die Aufnahme essenzieller Nährstoffe behindert. In fungizider Konzentration verursacht es die Nekrotisierung des Zellinneren. Ketoconazol ist effektiv gegen diverse Pilzerreger, inklusive Dermatophyten und Hefen wie Malassezia spp., die bei seborrhoischer Dermatitis eine Rolle spielen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Ketoconazol benötigt für seine Auflösung und Resorption eine saure Umgebung.
• Nach Einnahme einer 200-mg-Dosis erreicht es Spitzenplasmakonzentrationen von etwa 3,5 μg/ml innerhalb von 1 bis 2 Stunden, insbesondere wenn es mit einer Mahlzeit eingenommen wird.
• Die maximale Konzentration und die Fläche unter der Kurve (AUC) steigen überproportional mit der Dosis.

Verteilung

• Etwa 99% des Ketoconazols im Plasma sind an Proteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
• Ketoconazol verteilt sich weit im Gewebe, gelangt jedoch kaum in den Liquor cerebrospinalis.

Metabolismus

• Ketoconazol wird umfangreich in inaktive Metaboliten umgewandelt, hauptsächlich durch das Enzym CYP3A4.
• Hauptwege der Biotransformation umfassen die Oxidierung und den Abbau der Imidazol- und Piperazinringe sowie oxidative O-Dealkylierung und aromatische Hydroxylierung.

Elimination

• Die Elimination aus dem Plasma erfolgt biphasisch mit einer anfänglichen Halbwertszeit von 2 Stunden und einer nachfolgenden Halbwertszeit von 8 Stunden.
• Etwa 13% der Dosis werden im Urin ausgeschieden, wobei 2-4% unverändert bleiben. Der Haupteliminationsweg ist die Ausscheidung über die Galle in den Darm.

Bei der topischen Anwendung von Ketoconazol als Antimykotikum auf der Haut können keine messbaren Plasmakonzentrationen festgestellt werden. Die Penetration von Ketoconazol bleibt größtenteils auf die oberen Hautschichten begrenzt, mit den höchsten Konzentrationen im Stratum corneum. Eine Verlängerung der Kontaktzeit der Creme auf der Haut beeinflusst diese Penetrationskinetik nicht.

Dosierung

Dosierung von Ketoconazol als orale Therapie des Cushing-Syndroms

• Beginn der Behandlung bei Erwachsenen und Jugendlichen: 400 – 600 mg täglich, aufgeteilt in zwei oder drei Dosen. Schnelle Steigerung auf 800 – 1.200 mg täglich möglich.
• Steigerung der Dosis: Erhöhung um 200 mg alle 7 bis 28 Tage, abhängig von den Cortisolkonzentrationen, bis zu einer maximalen Dosis von 1.200 mg täglich.
• Erhaltungsdosis: Meist zwischen 600 mg und 800 mg täglich.
• Anpassung bei Nebennierenrindeninsuffizienz: Dosisreduktion um mindestens 200 mg oder vorübergehende Unterbrechung der Behandlung.
• Hinweis zur Leberfunktion: Dosisanpassung oder Abbruch der Behandlung bei signifikant erhöhten Leberenzymwerten.

Dosierung von Ketoconazol als antimykotische Creme

• Häufigkeit der Anwendung: 1 bis 2-mal täglich.
• Therapiedauer: Je nach Indikation 2-6 Wochen
• Weiterführung der Behandlung: Um ein Wiederauftreten zu verhindern, sollte die Behandlung einige Tage über das Abklingen der Symptome hinaus fortgesetzt werden.

Dosierung von Ketoconazol als antimykotisches Shampoo

• Behandlung der Pityriasis versicolor: Einmal täglich über maximal 5 Tage.
• Prophylaxe der Pityriasis versicolor: Einmal täglich über maximal 3 Tage vor der Sommerzeit.
• Behandlung der seborrhoischen Dermatitis: Zweimal wöchentlich über 2 bis 4 Wochen.
• Prophylaxe der seborrhoischen Dermatitis: Einmal wöchentlich oder alle 2 Wochen, über 3 bis 6 Monate.

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen, die während einer systemischen Therapie mit Ketaconazol auftreten können, zählen:

• Nebennierenrindeninsuffizienz
• Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö
• Pruritus und Ausschlag
• Leberenzymzunahme
• Thrombozytopenie
• Allergische Zustände einschließlich anaphylaktischem Schock
• Kopfschmerzen, Schwindel und Schläfrigkeit
• Urtikaria und Alopezie
• Asthenie

Nebenwirkungen, die potenziell unter einer topischen Anwendung von Ketaconazol auftreten können, umfassen:

• Brennen
• Kontaktdermatitis, Ausschlag und Ödeme
• Erythem
• Pruritus
• Weitere Hautreaktionen wie Blutungen, trockene Haut, Entzündungen und Parästhesien

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Ketoconazol zu beachten:

• HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin): Erhöhtes Risiko von Muskeltoxizität, inklusive Rhabdomyolyse.
• Eplerenon: Erhöhtes Risiko von Hyperkaliämie und Hypotonie.
• QT-Verlängernde Substanzen: Beispiele sind Methadon, Chinidin und Pimozid, welche das QT-Intervall verlängern können.
• Dabigatran: Erhöhtes Blutungsrisiko.
• Benzodiazepine: Verstärkte Sedierung und Atemdepression möglich.
• Ergotalkaloide: Risiko von Ergotismus und vasospastischen Ereignissen.
• Antipsychotika wie Quetiapin: Erhöhtes Toxizitätsrisiko.
• Makrolidantibiotika: Bei Niereninsuffizienz erhöhtes Risiko von Hepatotoxizität.
• Kalziumkanalblocker: Erhöhtes Risiko von Ödemen und Herzinsuffizienz.
• Colchicin: Bei Niereninsuffizienz erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen.
• CYP3A4-Substrate: Ketoconazol hemmt CYP3A4 und kann die Konzentration anderer Medikamente erhöhen, was zu verstärkten Effekten oder Nebenwirkungen führen kann.
• Absorptionsbeeinträchtigende Medikamente: Medikamente, die den Magensäuregrad verändern, können die Absorption von Ketoconazol beeinträchtigen.

Für die vollständige Angabe aller Wechselwirkungen von Ketoconazol wird auf die Fachinformation des jeweiligen Herstellers verwiesen.

Kontraindikation

Die Anwendung von Ketaconazol ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen Ketoconazol und/oder jegliche Imidazol enthaltende Antimykotika
• Akuter oder chronischer Lebererkrankung und/oder bei Leberenzymwerten mehr als zweifach über der Obergrenze des Normalwerts
• Schwangeren und Stillenden
• Angeborenen oder belegten erworbenen QTc-Verlängerungen
• CYP3A4 metabolisierten HMG-CoA-Reduktase-Hemmern aufgrund des Risikos von Skelettmuskel-Toxizität einschließlich Rhabdomyolyse
• Eplerenon aufgrund des erhöhten Risikos für eine Hyperkaliämie und Hypotonie
• Methadon, Disopyramid, Chinidin, Dronedaron, Pimozid, Sertindol, Saquinavir, Ranolazin, Mizolastin, Halofantrin aufgrund der potenziell erhöhten Plasmakonzentration und dem QT-verlängernden Potenzial
• Dabigatran aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos
• Triazolam, oralem Midazolam und Alprazolam aufgrund des Potenzials längerer oder stärkerer Sedierung und Atemdepression
• Ergotalkaloiden aufgrund des erhöhten Risikos eines Ergotismus und anderer schwerwiegender unerwünschter vasospastischer Ereignisse
• Lurasidon
• Quetiapin aufgrund des erhöhten Toxizitätsrisikos
• Telithromycin und Clarithromycin bei Patienten mit schwerwiegender Einschränkung der Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos einer Hepatotoxizität und Verlängerung des QT-Intervalls
• Felodipin und Nisoldipin aufgrund des erhöhten Risikos eines Ödems und dekompensierter Herzinsuffizienz  
• Colchicin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund des erhöhten Risikos schwerwiegender unerwünschter Reaktionen
• Irinotecan aufgrund der Veränderung der Biotransformation dieses Arzneimittels
• Everolimus und Sirolimus aufgrund der Erhöhung der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel
• Vardenafil bei Männern über 75 Jahren aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse
• Paritaprevir/ Ombitasvir aufgrund des erhöhten Risikos unerwünschter Reaktionen
• Fesoterodin und Solifenacin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Schwangerschaft

Da Ketaconazol bei oraler Anwendung die Plazenta passiert und eine teratogene Wirkung haben kann, ist die Einnahme während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Ketoconazol wird bei oraler Anwendung in die Muttermilch ausgeschieden. Stillende Mütter sollten daher während der Behandlung mit Ketoconazol nicht stillen.

Verkehrstüchtigkeit

Bei oraler Einnahme kann Ketoconazol Schwindel und Schläfrigkeit verursachen. Falls eines dieser Symptome auftritt, sollten betroffene Patienten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der oralen Anwendung von Ketoconazol zu beachten:

• Leberfunktion: Intensive Überwachung ist notwendig wegen des Risikos schwerwiegender Hepatotoxizität.
• Nebennierenfunktion: Regelmäßige Kontrollen der Nebennierenfunktion sind erforderlich, um Nebennierenrindeninsuffizienz zu erkennen und zu behandeln.
• QTc-Intervall: Überwachung des QTc-Intervalls durch EKGs wird empfohlen.
• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Magensäuregrad: Anpassungen bei Patienten mit verminderter Magensäure sind erforderlich.
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Ketoconazol kann die Wirkung anderer Medikamente beeinflussen, insbesondere solche, die durch CYP3A4 metabolisiert werden.
• Anwendung mit hepatotoxischen Arzneimitteln: Gleichzeitige Anwendung mit anderen lebertoxischen Medikamenten ist riskant.
• Langzeitbehandlung: Bei einer Behandlungsdauer über sechs Monate hinaus sind regelmäßige Leberfunktionstests notwendig.
• Autoimmunerkrankungen: Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen ist nach der Normalisierung der Cortisolwerte besondere Vorsicht geboten.
• Alkoholkonsum: Patienten sollten während der Behandlung keinen Alkohol konsumieren.

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der topischen Anwendung von Ketoconazol zu beachten:

• Augenkontakt vermeiden: Bei Kontakt das Shampoo oder die Creme sofort mit kaltem Wasser aus den Augen spülen.
• Haarverlust bei seborrhoischer Dermatitis: Gelegentlich kann es bei der topischen Anwendung von Ketoconazol zu Haarverlust kommen.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen weitere Antimykotika der Gruppe der Imidazole als Alternative in Frage:

• Clotrimazol
• Bifonazol
• Miconazol
• Econazol
• Oxiconazol
• Tioconazol