Macitentan

Anwendung

Macitentan (Opsumit) ist zur Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bis III zugelassen und kann sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Therapien eingesetzt werden.

Wirkmechanismus

Macitentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist, der sowohl den ETA- als auch den ETB-Rezeptor hemmt. Unter physiologischen Bedingungen bindet Endothelin-1 (ET-1), ein stark vasokonstriktorisches Peptid, an diese Rezeptoren und löst Kaskaden aus, die zu Vasokonstriktion und Gefäßproliferation führen. Während die Aktivierung des ETA-Rezeptors vor allem Gefäßkontraktionen und Zellproliferation in der glatten Muskulatur fördert, unterstützt der ETB-Rezeptor auf Endothelzellen die ET-1-Clearance und die NO-Freisetzung, was eine schützende Wirkung haben kann. Durch die Hemmung beider Rezeptoren reduziert Macitentan die ET-1-vermittelte Vasokonstriktion und hemmt die proliferativen Prozesse, die zum vaskulären Remodeling bei pulmonaler Hypertonie beitragen. Die lange Bindungsdauer an die Endothelin-Rezeptoren ermöglicht eine kontinuierliche Hemmung über 24 Stunden und sorgt so für eine konstante therapeutische Wirkung.

Pharmakokinetik

Resorption

• Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 8 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.
• Nahrungsmittel beeinflussen die Resorption nicht, sodass Macitentan unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann.
• Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100% nach oraler Gabe.

Verteilung

• Über 99% der Substanz sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und in geringerer Menge an saures Alpha-1-Glykoprotein.
• Das Verteilungsvolumen (Vss/F) beträgt etwa 50 Liter, was eine umfassende Gewebeverteilung nahelegt.
• Der aktive Metabolit ACT-132577 weist ein Verteilungsvolumen von ca. 40 Litern auf und trägt etwa 20% zur Gesamtaktivität bei, mit ebenfalls hoher Proteinbindung.

Metabolisierung

• Die Metabolisierung erfolgt überwiegend durch das Cytochrom-P450-System, insbesondere CYP3A4, und in geringem Maß durch CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19.
• Der Hauptmetabolit, ACT-132577, entsteht durch oxidative Depropylierung und besitzt eine verlängerte Wirkdauer, jedoch geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Macitentan.
• Zusätzliche Metaboliten sind inaktiv und tragen nicht zur therapeutischen Wirkung bei.

Elimination

• Die Eliminationshalbwertszeit von Macitentan beträgt etwa 16 Stunden; für den aktiven Metaboliten ACT-132577 liegt die Halbwertszeit bei etwa 48 Stunden.
• Hauptausscheidung erfolgt über den Urin (ca. 50% der Dosis), ein geringer Anteil über den Stuhl.
• Aufgrund der hohen Proteinbindung ist eine Dialyse bei Überdosierung vermutlich unwirksam.

Besondere Populationen

• Ältere Patienten: Weder Alter, Geschlecht noch ethnische Herkunft haben einen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik.
• Leberfunktionsstörung: Bei leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist die Exposition moderat reduziert (21% bis 34% für Macitentan, 20% bis 25% für den aktiven Metaboliten). Macitentan ist bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• Nierenfunktionsstörung: Bei schwerer Niereninsuffizienz steigt die Exposition von Macitentan leicht an (1,3-fach), ebenso wie die des aktiven Metaboliten (1,6-fach). Eine Anwendung bei Dialysepatienten wird aufgrund fehlender klinischer Erfahrung nicht empfohlen​

Dosierung

Die Standarddosis von Macitentan beträgt 10 mg einmal täglich, eine Anpassung ist in der Regel nicht erforderlich. Patienten über 65 Jahre oder solche mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion benötigen keine Dosisanpassung, jedoch sollte bei schwerer Leberfunktionsstörung oder Dialysepatienten auf die Anwendung verzichtet werden​

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Macitentan sind:

• Nasopharyngitis (14%)
• Kopfschmerzen (13,6%)
• Anämie (13,2%)
• Hypotonie und Ödeme

Häufig treten während der Behandlung eine Reduktion der Hämoglobinkonzentration sowie erhöhte Leberenzymwerte auf, was zu regelmäßigen Kontrolluntersuchungen der Leberfunktion und Blutwerte führt. Schwerere Fälle von Anämie, die eine Transfusion erforderlich machten, wurden ebenfalls beobachtet. 

Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration und Leberenzyme regelmäßig zu überwachen, um mögliche unerwünschte Wirkungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln​.

Wechselwirkungen

Macitentan wird hauptsächlich durch CYP3A4 abgebaut, was zu potenziellen Wechselwirkungen mit Substanzen führt, die dieses Enzym beeinflussen:

• CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin verringern die Wirksamkeit von Macitentan und sollten vermieden werden.
• CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol erhöhen die Plasmakonzentration von Macitentan und sollten mit Vorsicht kombiniert werden.

Studien haben gezeigt, dass keine signifikante Wechselwirkung mit Warfarin oder oralen Kontrazeptiva besteht, sodass deren Wirksamkeit bei gleichzeitiger Einnahme nicht beeinträchtigt wird​

Kontraindikationen

Macitentan darf nicht angewendet werden bei:

• Schwangerschaft und Stillzeit
• Schwerer Leberfunktionsstörung
• Vorbestehender Erhöhung der Leberwerte (ALT/AST > 3 x ONW)
• Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan oder anderen Bestandteilen
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Empfängnisverhütung​

Schwangerschaft

Macitentan ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert, da es teratogen wirkt und in Tierversuchen schädliche Effekte auf den Fötus zeigte. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und regelmäßige Schwangerschaftstests durchführen. Auch nach Beendigung der Therapie sollte eine Schwangerschaft für mindestens einen Monat vermieden werden​.

Stillzeit

Macitentan darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des potenziellen Risikos für den Säugling wird empfohlen, während der Behandlung mit Macitentan entweder das Stillen zu unterbrechen oder eine alternative Therapie in Erwägung zu ziehen, die für das Stillen unbedenklich ist. Falls das Stillen fortgeführt werden soll, sollte die Therapie mit Macitentan abgesetzt werden, um mögliche unerwünschte Effekte auf das Kind zu vermeiden.

Verkehrstüchtigkeit

Aufgrund von Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Hypotonie kann Macitentan die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen leicht beeinträchtigen. Es wird empfohlen, bei Auftreten solcher Symptome auf das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen schwerer Maschinen zu verzichten​

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Macitentan zu beachten:

• PAH-Funktionsklasse I: Keine ausreichenden Daten für Patienten mit WHO-Funktionsklasse I. Anwendung nicht empfohlen.
• Leberfunktion: Vor Therapiebeginn und monatlich Leberenzyme kontrollieren. Therapieabbruch bei stark erhöhten Werten oder Leberschädigungszeichen (z. B. Gelbsucht).
• Hämoglobinkonzentration: Häufige Kontrolle der Hämoglobinkonzentration erforderlich, da Macitentan Anämie verursachen kann. Patienten mit schwerer Anämie sollten nicht behandelt werden.
• Pulmonale veno-okklusive Erkrankung: Bei Symptomen eines Lungenödems ist eine veno-okklusive Erkrankung als mögliche Ursache zu prüfen.
• Frauen im gebärfähigen Alter: Schwangerschaft muss vor und während der Behandlung ausgeschlossen sein; zuverlässige Verhütungsmethoden und monatliche Schwangerschaftstests erforderlich.
• CYP3A4-Induktoren: Kombination mit starken Induktoren (z. B. Rifampicin) vermeiden, da Wirksamkeit vermindert.
• CYP3A4-Inhibitoren: Kombination mit starken Inhibitoren (z. B. Itraconazol) nur mit Vorsicht, da erhöhte Plasmaspiegel möglich sind.
• Nierenfunktionsstörung: Monitoring von Blutdruck und Hämoglobin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Anwendung bei Dialysepatienten nicht empfohlen.
• Ältere Patienten: Begrenzte Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahren; vorsichtige Anwendung empfohlen.

Alternativen

Alternativen zu Macitentan sind andere Endothelin-Rezeptor-Antagonisten wie Bosentan und Ambrisentan, die ebenfalls zur Behandlung der PAH verwendet werden