Sarilumab

Anwendung

Der monoklonale Antikörper Sarilumab (Kevzara) wird in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

Sarilumab kann auch als Monotherapie eingesetzt werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist.

Zudem ist Sarilumab zur Behandlung der Polymyalgia rheumatica (PMR) bei Erwachsenen zugelassen, wenn Glucocorticoide unzureichend wirken oder beim Absetzen ein Rückfall auftritt.

Wirkmechanismus

Sarilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der gezielt an die alpha-Untereinheit des Interleukin-6-Rezeptors (IL-6Rα) bindet. Durch diese Bindung blockiert der Wirkstoff sowohl die lösliche als auch die membrangebundene Form des IL-6-Rezeptors und unterbricht damit die IL-6-abhängige Signaltransduktion. Die Signalübertragung erfolgt über den Korezeptor gp130 und den Transkriptionsfaktor STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3).

Die Hemmung durch Sarilumab ist spezifisch für IL-6-vermittelte Reize, wie in funktionellen Zellmodellen gezeigt werden konnte: Nur in Anwesenheit von IL-6 hemmt Sarilumab die STAT3-Aktivierung.

Interleukin-6 ist ein proinflammatorisches Zytokin mit vielfältigen Effekten auf Immunzellen, Hepatozyten und das Knochengewebe. Es fördert unter anderem die Differenzierung und Aktivierung von T- und B-Zellen, Monozyten und Osteoklasten und spielt eine zentrale Rolle bei entzündlichen Prozessen, wie sie bei rheumatoider Arthritis (RA), polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) sowie Polymyalgia rheumatica beobachtet werden. Zudem steigert IL-6 die Synthese von Akute-Phase-Proteinen, darunter C-reaktives Protein (CRP) und Serum-Amyloid A.

Die therapeutische Wirkung von Sarilumab beruht auf der Hemmung dieser immunologischen und inflammatorischen Signalwege. Die pharmakodynamischen Effekte zeigen sich unter anderem in einer verminderten neutrophilen Granulozytenzahl (ANC) und einem Anstieg der Lipidparameter im Blut.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die absolute Bioverfügbarkeit für Sarilumab nach subkutaner Injektion wird auf 80% geschätzt.
• Die beobachtete mediane Zeit bis zur maximalen Arzneimittelkonzentration (t_max) nach einmaliger subkutaner Gabe betrug 2 bis 4 Tage.
• Nach Mehrfachdosierung von 150 mg oder 200 mg alle zwei Wochen wurde der Steady State nach 12 bis 16 Wochen erreicht, wobei im Vergleich zu einer Einzeldosis eine 2- bis 3-fach erhöhte Konzentration festgestellt wurde.
• Beim Dosierungsschema mit 150 mg Sarilumab alle zwei Wochen lagen die geschätzten Mittelwerte (± Standardabweichung [SD]) für die Steady-State-Area under the Curve (AUC) bei 210 ± 115 mg*Tag/l, für die Minimalkonzentration (c_min) bei 6,95 ± 7,60 mg/l bzw. die Maximalkonzentration (c_max) bei 20,4 ± 8,27 mg/l.
• Beim Dosierungsschema mit 200 mg Sar-lumab alle zwei Wochen lagen die geschätzten Mittelwerte (± SD) für die Steady-State-AUC bei 396 ± 194 mg*Tag/l, für die c_min bei 16,7 ± 13,5 mg/l bzw. für die c_max bei 35,4 ± 13,9 mg/l.

Verteilung

• Bei Patienten mit RA betrug das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State 8,3 l.

Biotransformation

• Der Stoffwechselweg von Sarilumab wurde nicht näher charakterisiert.
• Als monoklonaler Antikörper wird Sarilumab katabolisch in kleine Peptide und Aminosäuren aufgespalten wie endogenes IgG.

Elimination

• Sarilumab wird sowohl linear als auch nichtlinear eliminiert.
• Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Elimination vorwiegend über eine lineare, nicht sättigbare Proteolyse, während bei geringeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare zielvermittelte Elimination überwiegt.
• Diese parallelen Eliminationswege resultieren in einer initialen Halbwertszeit von 8 bis 10 Tagen und einer geschätzten effektiven Halbwertszeit im Steady State von 21 Tagen.

Linearität/Nicht-Linearität

• Bei Patienten mit RA wurde eine im Vergleich zur Dosis überproportional erhöhte pharmakokinetische Exposition beobachtet.
• Im Steady State erhöhte sich die Exposition im Verlauf des Dosierungsintervalls, gemessen als AUC, um etwa das Doppelte bei einer 1,33-fachen Erhöhung der Dosis von 150 mg alle zwei Wochen auf 200 mg alle zwei Wochen.

Besondere Patientengruppen

• Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft haben keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sarilumab.
• Das Körpergewicht beeinflusste die Pharmakokinetik von Sarilumab. Bei Patienten mit erhöhtem Köpergewicht (>100 kg) waren die 150-mg- als auch 200-mg-Dosis nachweislich wirksam. Allerdings hatten Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg einen stärkeren therapeutischen Nutzen von der 200-mg-Dosis.
• Eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung hatte keinerlei Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab. Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
• Zu den Auswirkungen einer Leberfuntionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sarilumab wurde keine formelle Studie durchgeführt.

Dosierung

Empfohlene Dosierung

• Rheumatoide Arthritis: 200 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion.
• Polymyalgia rheumatica (PMR): 200 mg alle 2 Wochen als subkutane Injektion, anfangs mit systemischen Corticosteroiden, später auch allein anwendbar.

Rheumatoider Arthritis: Dosisanpassungen

• Bei unerwünschten Laborveränderungen: Bei Neutropenie, Thrombozytopenie oder erhöhten Leberenzymen wird eine Reduktion auf 150 mg empfohlenTherapiepause erforderlich bei: Schwerer Infektion bis zur Kontrolle des Infekts
• Therapie nicht einleiten bei: Neutrophilenzahl <2 × 10⁹/l sowie Thrombozytenzahl <150 × 10³/μl

PMR: Beendigung der Behandlung 

• Bei ANC <1 × 10⁹/l am Ende des Dosierungsintervalls
• Bei Thrombozytenzahl <100 × 10³/μl
• Bei ALT oder AST >3 × ULN

Vergessene Dosis

• Versäumte Dosis innerhalb von 3 Tagen nachholen.
• Bei mehr als 4 Tagen regulär mit nächster geplanter Dosis fortfahren.

Nebenwirkungen

Häufige bis sehr häufige Nebenwirkungen unter Sarilumab sind::

• Neutropenie
• Infektion der oberen Atemwege
• Harnwegsinfektion
• Oraler Herpes
• Zellulitis
• Pneumonie
• Leukopenie und Thrombozytopenie
• Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie
• Erhöhte Transaminasen
• Erythem sowie Juckreiz an der Injektionsstelle

Gelegentliche bzw. seltene Nebenwirkungen, die potenziell unter Sarilumab auftreten können, umfassen: 

• Nasopharyngitis
• Divertikulitis
• Gastrointestinale Perforation

Wechselwirkungen

• Die begleitende Gabe von MTX hat keinen Einfluss auf die Exposition von Sarilumab. Es wird davon ausgegangen, dass auch die MTX-Exposition nicht beeinflusst wird. Dazu wurden jedoch keine klinischen Daten erhoben.
• Sarilumab wurde nicht in Kombination mit Januskinase-(JAK-)Inhibitoren oder biologischen DMARDs wie beispielsweise Tumornekrosefaktor-(TNF-)Antagonisten untersucht.
• Verschiedene In-vitro- und einige In-vivo-Studien beim Menschen haben gezeigt, dass Zytokine und Zytokinmodulatoren die Expression und Aktivität spezifischer Cytochrom- P450-(CYP-)Enzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4) beeinflussen können und somit potenziell die Pharmakokinetik begleitend verabreichter Substrate dieser Enzyme verändern können.
• Erhöhte IL-6-Werte können ein Herunterregeln der CYP-Aktivität bewirken, wie beispielsweise bei RA-Patienten, und auf diese Weise Wirkstoffspiegel im Vergleich zu Patienten ohne RA ansteigen lassen.
• Die Blockade des IL-6-Signalwegs durch IL-6Rα-Antagonisten wie beispielsweise Sarilumab könnte die hemmende Wirkung von IL-6 aufheben sowie die CYP-Aktivität wiederherstellen und dadurch zu veränderten Arzneimittelspiegeln führen.
• Bei CYP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite und individueller Dosisanpassung kann die durch Sarilumab hervorgerufene Modulation der Wirkung von IL-6 auf die CYP-Enzyme klinisch relevant sein (z. B. bei Warfarin oder Theophyllin). Hier ist die Wirkung oder die Wirkstoffkonzentration therapeutisch zu überwachen und die individuelle Arzneimitteldosierung nach Bedarf anzupassen.
• Bei Patienten, die die Sarilumab-Therapie während einer laufenden Behandlung mit CYP3A4-Substraten (z. B. orale Kontrazeptiva oder Statine) beginnen, ist Vorsicht geboten, da Sarilumab den inhibitorischen Effekt von IL-6 aufheben sowie die CYP3A4-Aktivität wiederherstellen kann und dadurch zu einer Abnahme der Exposition und Aktivität von CYP3A4-Substraten führt.
• Wechselwirkungen zwischen Sarilumab und Substraten anderer CYP-Enzyme (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) wurden nicht untersucht.

Kontraindikationen

Sarilumab darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels sowie aktiven schweren Infektionen.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sarilumab bei Schwangeren vor, weshalb das Medikament während der Schwangerschaft nicht angewendet werden darf, es sei denn, ßeine Behandlung mit Sarilumab ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sarilumab in die Muttermilch übergeht oder nach Einnahme systemisch resorbiert wird. Da IgG1 beim Menschen in die Muttermilch übergeht, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Sarilumab zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Sarilumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Sarilumab zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Arzneimittelname und Chargennummer sollten dokumentiert werden, um eine lückenlose Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten.
• Infektionen: Patienten sind vor und während der Therapie engmaschig auf Infektionszeichen zu überwachen. Sarilumab darf bei aktiven oder rezidivierenden Infektionen nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit erhöhter Infektanfälligkeit, z. B. bei HIV, chronischen Erkrankungen oder Aufenthalt in Endemiegebieten. Bei Auftreten einer schweren Infektion ist die Behandlung auszusetzen.
• Ausschluss einer Tuberkulose: Vor Therapiebeginn ist eine Untersuchung auf latente oder aktive Tuberkulose erforderlich. Bei positivem oder unklarem Befund ist eine Standardtherapie einzuleiten. Auch bei negativem Befund, aber erhöhtem Risiko, ist eine Prophylaxe zu erwägen. Während der Therapie sind Patienten auf Symptome einer Tuberkulose zu überwachen.
• Virale Reaktivierungen berücksichtigen: Fälle von Herpes zoster wurden unter Sarilumab beobachtet. Eine Reaktivierung von Hepatitis B wurde nicht berichtet, Patienten mit erhöhtem Risiko waren jedoch von Studien ausgeschlossen.
• Hämatologische Parameter überwachen: Die Therapie kann zu Neutropenie führen. Bei ANC <2 × 10⁹/l sollte Sarilumab nicht begonnen werden; bei <0,5 × 10⁹/l ist die Behandlung zu beenden. Auch die Thrombozytenzahl kann sinken: Bei Werten <150 × 10³/μl ist ein Therapiebeginn nicht empfohlen, bei <50 × 10³/μl ist Sarilumab abzusetzen. Blutbildkontrollen sind regelmäßig durchzuführen.
• Leberwerte kontrollieren: Transaminasenerhöhungen sind möglich, besonders bei Kombination mit hepatotoxischen Arzneimitteln. Bei ALT/AST >1,5 × ULN ist ein Therapiebeginn nicht empfohlen. Bei ALT >5 × ULN muss Sarilumab abgesetzt werden. Leberfunktionswerte sollten regelmäßig überwacht werden.
• Lipidprofil: Unter der Behandlung können LDL-, HDL- und Triglyzeridwerte ansteigen. Kontrollen erfolgen idealerweise 4–8 Wochen nach Beginn und dann halbjährlich. Bei Bedarf sollte eine lipidsenkende Therapie gemäß Leitlinie eingeleitet werden.
• Gastrointestinale Komplikationen: Fälle von Divertikulitis und gastrointestinaler Perforation wurden berichtet. Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren in der Anamnese sind sorgfältig zu überwachen. Bei abdominellen Beschwerden wie Schmerzen, Blut im Stuhl oder Fieber ist eine frühzeitige Abklärung erforderlich.
• Malignome unter Immunsuppression: Die langfristige immunsuppressive Therapie kann das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. Ein kausaler Zusammenhang mit Sarilumab ist bislang nicht gesichert.
• Überempfindlichkeitsreaktionen möglich: Hautausschläge, Urtikaria und anaphylaktische Reaktionen wurden beschrieben. Bei Verdacht ist Sarilumab sofort abzusetzen und ärztlich zu behandeln.
• Bei Lebererkrankung kontraindiziert: Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Sarilumab behandelt werden.
• Lebendimpfstoffe vermeiden: Während und kurz vor Beginn der Behandlung dürfen keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Der Impfstatus sollte vor Therapiebeginn aktualisiert werden.
• Kardiovaskuläre Begleiterkrankungen berücksichtigen: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis besteht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Begleiterkrankungen wie Hypertonie und Dyslipidämie sollten gemäß Standard behandelt werden.
• Interaktionen über CYP-Enzyme möglich: Sarilumab kann die CYP-Aktivität beeinflussen. Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite (z. B. Warfarin, Theophyllin, orale Kontrazeptiva, Statine) kann eine Dosisanpassung oder therapeutische Überwachung erforderlich sein.

Alternativen

Sarilumab wirkt prinzipiell über den gleichen Wirkmechanismus wie der IL-6-Rezeptor-Antagonist Tocilizumab. Strukturell und pharmakokinetisch bestehen jedoch Unterschiede. Bei Sarilumab handelt es sich um den ersten vollständig humanen anti-IL-6R-Antikörper. In pharmakokinetischen Studien wurde gezeigt, dass Sarilumab eine höhere Bindungsaffinität für den IL-6R und dementsprechend eine geringere Dissoziationskonstante als Tocilizumab aufweist.