Mit der NRF-Ergänzungslieferung 2021/2 von DAC/NRF kommt ein Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel als Stammzubereitung. Die Herstellung des Füllmittels ist unter der NRF-Vorschrift S.54 beschrieben.
Das Standardfüllmittel für Hartgelatine-Kapseln und Pulver zum Einnehmen ist Mannitol-Siliciumdioxid. Die Mischung besteht aus 99,5 Teilen Mannitol und 0,5 Teilen hochdispersem Siliciumdioxid (Aerosil) und ist als NRF-Vorschrift S.38 etabliert. Das Füllmittel kann auf Vorrat hergestellt und bei Bedarf verwendet werden. Die neue Stammzubereitung für das Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel besteht ebenfalls aus 0,5 Teilen hochdispersem Siliciumdioxid, der Hauptbestandteil ist hier aber mikrokristalline Cellulose (99,5 Teile).
Mikrokristalline Cellulose war bisher in der Apotheke von geringer Bedeutung für die Kapsel- und Pulverherstellung. Eine Ausnahme stellte seit 2010 die Verwendung in Neomycin-Pulver nach NRF-Vorschrift 21.6 dar. Die Mischung bringt jedoch verglichen mit Mannitol-Siliciumdioxid einige Vorteile mit sich.
Füllstoff für größere Teilchen
Grundsätzlich sollte die Teilchengröße des Wirkstoffes in etwa gleich groß sein wie die des Füllstoffes. Für die Mannitol-Siliciumdioxid-Mischung wird bevorzugt Mannitol 35 eingesetzt. Dabei handelt es sich um einen vorvermahlenen Mannitol-Typ mit Teilchen verschiedener Größe und einer mittleren Teilchengröße von 50 µm. Der Anteil an mikrofein gepulverter Substanz ist allerdings hoch. Die Mischung ist daher vor allem für mikrofein gepulverte Wirkstoffe geeignet.
Das Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel nach NRF-Vorschrift S.54 hat hingegen einen mittlerne Teilchendurchmesser von 100 μm. Das bedeutet, dass mit dem neuen Füllmittel auch Substanzen verarbeitet werden können, die nicht mikrofein gepulvert vorliegen. Ihre Teilchengröße sollte aber annähernd im Bereich der Teilchengröße der mikrokristallinen Cellulose (100 µm) liegen.
Zusätzliche Einsatzgebiete
Das Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel soll nur in begründeten Ausnahmefällen auch für mikrofein gepulverte Wirkstoffe eingesetzt werden. Ein weiteres mögliches Einsatzgebiet sind Kapseln aus gepulverten Fertigarzneimittel-Tabletten, die diesen Füllstoff bereits enthalten.
Geringes Resorptionsrisiko
Die vorgeschriebene Teilchengröße der mikrokristallinen Cellulose bringt einen weiteren Vorteil mit sich. Zu kleine Partikel des Stoffes mit einem Durchmesser von unter 5 µm können über die Darmschleimhaut aufgenommen werden. Bei der für das Füllmittel eingesetzten mikrokristallenen Cellulose beträgt der Anteil an Partikeln mit einem Durchmesser unter 5 µm allerdings nur um die 0,5%. Das Risiko, dass kleinste Teilchen aufgenommen werden, ist daher vernachlässigbar gering.
Gute Fließeigenschaften
Mikrokristalline Cellulose ist zudem an sich bereits gut als Füllmittel geeignet, da sie sich leicht zum Fließen bringen lässt. Bei einem Füllmittel sind gute Fließeigenschaften für die Verarbeitung wichtig. Hochdisperses Siliciumdioxid als Fließregulierungsmittel verbessert diese ohnehin guten Eigenschaften noch zusätzlich.
Herstellung: Vorsichtig verrühren
Mikrokristalline Cellulose ist in verschiedenen Typen erhältlich. Für das Füllmittel soll der mittlere (nominale) Teilchendurchmesser von 100 μm und eine spezifische Oberfläche um 1,25 m2/g eingesetzt werden. Lieferanten für mikrokristalline Cellulose geeigneter Qualität finden sich im DAC/NRF-Bezugsquellennachweis III.2.
Die Zusammensetzung gemäß NRF-Vorschrift lautet:
| Hochdisperses Siliciumdioxid: | 0,5 g |
| Mikrokristalline Cellulose (100 µm) | zu 100,0 g |
Zur Herstellung wird das hochdisperse Siliciumdioxid in einer ausreichend großen Fantaschale vorgelegt und zunächst mit einem Zehntel der Cellulose angerieben. Dazu wird zweimal für jeweils 30 Sekunden verrührt und abgeschabt. Die restliche Cellulose wird bis zur geforderten Gesamtmasse ergänzt. Der Ansatz wird zweimal für jeweils 30 Sekunden unter häufigem Abschaben verrührt. Da die Pulver leicht stäuben, muss vorsichtig gerührt werden, um eine übermäßige Staubentwicklung zu vermeiden.
Agglomerate vermeiden
Unerwünscht ist, dass sich Partikel zusammenballen und Klümpchen von mehr als 1 mm Größe bilden. Diese Agglomerate lassen sich durch ruckartiges Bewegen der Fantaschale an die Oberfläche bringen. Sie bestehen meistens aus Aerosil und lassen sich leicht mit dem Pistill zerteilen.
Eigenschaften des fertigen Füllmittels
Das entstandene Pulver ist fein, weiß und bei leichter Schräghaltung der Schale fließfähig. Zu beachten ist, dass das Füllmittel schwach hygroskopisch ist. Seine Schüttdichte, die im Bereich zwischen 0,34 bis 0,38 g/ml liegt, kann sich je nach Luftfeuchtigkeit während der Lagerung geringfügig ändern. Die Gefahr, dass sich Klumpen bilden, besteht jedoch nicht. Das Cellulose-Siliciumdioxid-Füllmittel ist nicht wasserlöslich und unverdaulich, chemisch und physikalisch ist es sehr stabil. Die wasserfreie Zubereitung ist mikrobiell nicht anfällig und 1 Jahr lang haltbar.
