Das Immunsystem des Menschen setzt sich aus zwei Hauptkomponenten zusammen: der angeborenen und der adaptiven Immunität. Während die adaptive Immunantwort gezielt auf wiederholte Infektionen reagiert und die Grundlage für Impfstrategien bildet, richtet sich die angeborene Immunabwehr unspezifisch gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern. Eine kürzlich veröffentlichte Studie der Kobe-Universität in Japan, geleitet von Dr. Shoji Ikuo, hat nun einen Mechanismus aufgedeckt, mit dem SARS-CoV-2 gezielt die angeborene Immunabwehr umgeht. Die im Journal of Virology publizierten Forschungsergebnisse könnten neue Impulse für die Entwicklung antiviraler Therapien geben.
ISG15-Tag und seine Bedeutung
Nach einer viralen oder bakteriellen Infektion wird rasch die angeborene Immunantwort aktiviert, wobei die Interferon-Signalkaskade eine Schlüsselrolle spielt. Dieser Prozess führt zur Expression einer Vielzahl von Interferon-stimulierten Genen (ISG). Eines der wichtigsten ist ISG15, das für ein ubiquitin-ähnliches Protein kodiert.
ISG15 wird durch eine Kaskade von drei spezifischen Enzymen an bestimmte Lysinreste von Zielproteinen gebunden – ein Vorgang, der als „ISGylierung“ bezeichnet wird. Diese Modifikation ist eine Form der posttranslationalen Proteinmodifikation und ähnelt der Ubiquitinierung, bei der Proteine markiert und in Richtung des Proteasoms zum kontrollierten Abbau geleitet werden.
Die Rolle des Nukleokapsid-Proteins bei der ISGylierung
In früheren Arbeiten hat das Team um Dr. Ikuo die Immunantwort auf Hepatitisviren untersucht und dabei die Funktion des molekularen Tags ISG15 näher beleuchtet. In der aktuellen Publikation wird nun dargestellt, dass das Nukleokapsid-Protein von SARS-CoV-2 ein zentrales Ziel für die ISGylierung darstellt. Dieses Protein ist entscheidend für die Assemblierung neuer Viruspartikel, da es die virale RNA schützt und zur Bildung der Virushülle beiträgt. Für die effiziente Produktion neuer Viren ist es notwendig, dass zahlreiche Kopien des Nukleokapsid-Proteins miteinander interagieren.
Die ISG15-Verknüpfung hemmt diese entscheidende Protein-Protein-Interaktion, indem sie an spezifischen Lysinresten des Nukleokapsid-Proteins anlagert. Dadurch wird die Assemblierung neuer Viruspartikel erschwert, was die Virusvermehrung verlangsamt oder sogar stoppt.
Die Gegenstrategie von SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 hat eine raffinierte Gegenstrategie entwickelt: Es besitzt ein Enzym, eine papainähnliche Protease (PLpro), die in der Lage ist, die ISG15-Tags von den ISGylierten Nukleokapsid-Proteinen zu entfernen. Sobald diese Modifikation rückgängig gemacht wird, kann das Virus wieder effizient neue Viruspartikel zusammensetzen und seine Replikation ungestört fortsetzen. Dieser Mechanismus könnte erklären, warum SARS-CoV-2 deutlich infektiöser ist als andere Coronaviren.
Therapeutische Perspektiven
Das bessere Verständnis dieses Prozesses eröffnet neue therapeutische Ansätze. Wenn es gelingt, die Aktivität der viralen Protease, die die ISG15-Tags entfernt, gezielt zu hemmen, könnte die Virusvermehrung blockiert und eine SARS-CoV-2-Infektion wirksam gestoppt werden. Ebenso könnten neue Wirkstoffe entwickelt werden, die direkt auf das Nukleokapsid-Protein zielen und dessen Funktion bei der Virusassemblierung stören, so die Forschenden.
