Psoriasis zählt zu den häufigsten chronisch-entzündlichen Hauterkrankungen. Das Krankheitsbild ist geprägt durch eine Überaktivierung des Immunsystems, insbesondere durch TH17-Zellen und weitere proinflammatorische Immunzelltypen. Bisherige Therapien zielen auf die Hemmung dieser Effektorzellen ab, sind jedoch häufig mit systemischer Immunsuppression und einer erhöhten Infektionsanfälligkeit verbunden.
Regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) übernehmen eine zentrale Funktion in der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz, indem sie überschießende Immunantworten unterdrücken. In chronisch entzündeter Haut verlieren sie jedoch zunehmend ihre suppressive Kapazität. Die molekularen Mechanismen dieser Dysfunktion waren bislang nur unzureichend verstanden.
Metabolische Fehlregulation in Treg-Zellen als Ursache der Dysfunktion
Eine im Fachjournal 'Immunity' veröffentlichte Studie der Medizinischen Universität Wien hat nun erstmals einen kausalen Zusammenhang zwischen der metabolischen Aktivität regulatorischer T-Zellen und ihrer funktionellen Beeinträchtigung bei Psoriasis beschrieben. Im Zentrum der Untersuchung stand das Enzym Spermidin/Spermin-N1-Acetyltransferase (SSAT), das als Schlüsselenzym im Polyamin-Stoffwechsel fungiert.
Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Hautbiopsien aus chronisch entzündeter Haut konnte nachgewiesen werden, dass Treg-Zellen in diesem Milieu vermehrt das SAT1-Gen exprimieren, das für SSAT kodiert. Die SSAT-Überexpression beeinträchtigte die immunsuppressive Kapazität der Treg-Zellen deutlich und war mit einer veränderten Genexpression proinflammatorischer Signalwege assoziiert.
Proinflammatorische Umprogrammierung durch TH17-Mikromilieu und Keratinozyten
Die Studie identifizierte Keratinozyten in einem TH17-dominierten Entzündungsmilieu als Quelle des 4-1BB-Liganden (4-1BBL), der über die Bindung an den 4-1BB-Rezeptor auf Treg-Zellen deren SAT1-Expression induziert. Dieser Signalweg bewirkt eine intrazelluläre Verarmung an Polyaminen, eine Aktivierung von JAK1 und in der Folge die Sekretion proinflammatorischer Zytokine durch Treg-Zellen.
Bemerkenswert ist, dass dabei die Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3 – dem zentralen Marker funktionaler Treg-Zellen – erhalten bleibt. Dies spricht für einen sogenannten „fragilen“ Treg-Phänotyp, bei dem funktionell kompromittierte, aber phänotypisch erhaltene regulatorische Zellen bestehen.
Wiederherstellung der Treg-Zellfunktion durch SSAT-Inhibition im Mausmodell
In einem murinen Psoriasis-Modell führte die pharmakologische Hemmung von SSAT zu einer signifikanten Verbesserung der Treg-Zellfunktion sowie zu einer Reduktion der entzündlichen Hautveränderungen. Bereits eine zehntägige Behandlung genügte, um sowohl die Zellzahl als auch die suppressive Aktivität der Treg-Zellen zu steigern.
Das verwendete SSAT-Inhibitor-Molekül ist derzeit primär in der Veterinärmedizin zugelassen, verfügt jedoch auch über eine FDA-Zulassung zur Behandlung protozoärer Infektionen beim Menschen. Die nachgewiesene Wirksamkeit bereits bei kurzer Behandlungsdauer unterstreicht das Potenzial für eine klinische Weiterentwicklung.
Bedeutung für zukünftige Therapieansätze chronischer Entzündung
Die Studie belegt einen direkten Zusammenhang zwischen dem lokalen Entzündungsmilieu, der metabolischen Reprogrammierung regulatorischer T-Zellen und der Persistenz chronischer Inflammation. Im Gegensatz zu bisherigen Therapien, die unspezifisch auf Effektorzellen abzielen, eröffnet die gezielte Modulation des Polyamin-Stoffwechsels einen potenziell selektiveren und nebenwirkungsärmeren Behandlungsansatz für Psoriasis und vergleichbare entzündliche Erkrankungen.
Darüber hinaus verdeutlichen die Ergebnisse die immunmodulatorische Funktion von Keratinozyten jenseits ihrer Rolle als physikalische Barriere – insbesondere durch 4-1BBL-vermittelte Signale an T-Zellen. Diese Erkenntnisse erweitern das Verständnis zellulärer Interaktionen in der Haut und schaffen neue Ansatzpunkte für künftige therapeutische Interventionen.
