Menschen, die schwer an Covid-19 erkranken, entwickeln häufig eine übermäßige Immunreaktion. Um diese zu mildern, wurde bereits zu Beginn der Pandemie Dexamethason eingesetzt – mit positiven Ergebnissen. Mittlerweile ist das Glukokortikoid für diese Anwendung zugelassen und gehört zur Standardbehandlung bei schwerem Covid-19. Dexamethason wirkt aber nicht in jedem Fall. Eine aktuelle Studie des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und der Charité – Universitätsmedizin Berlin hat jetzt gezeigt, dass der Erfolg einer frühzeitigen Behandlung mit Dexamethason bei Covid-19 stark von dessen Wirkung auf die Monozyten abhängt. „Unsere Daten zeigen, dass die lebensrettende Wirkung von Dexamethason mit der Reaktion von sogenannten Monozyten in Verbindung steht“, sagt Anna Aschenbrenner vom DZNE in einer Pressemitteilung. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.
Einzelzellsequenzierung: Einblicke in die Genregulation durch Dexamethason
Wie genau Dexamethason bei Covid-19 wirkt, ist nicht vollständig verstanden. Bekannt war aber, dass mit dem Glukokortikoid eine übermäßige Reaktion des angeborenen Immunsystems verhindert werden kann. Diese erste, ungezielte Abwehr gegen Virusinfektionen kann auch gesundes Gewebe angreifen. Das Hauptziel der Dexamethason-Behandlung ist es, die Kollateralschäden der Immunantwort zu minimieren. Allerdings spricht nicht jeder Patient auf die Behandlung an. In der bereits 2020 initiierten RECOVERY-Studie starben etwa 30% der Patienten trotz einer Dexamethason-Therapie.
Ein Forschungsteam um Anna Aschenbrenner vom DZNE in Berlin hat nun mittels Transkriptomanalyse untersucht, warum Covid-19-Patienten so unterschiedlich auf die Dexamethason-Gabe reagieren. Dafür sequenzierten sie die in den Blutzellen von Patienten mit schwerem Covid-19, die in der Charité mit Dexamethason behandelt wurden. Diese Einzelzellsequenzierung lieferte detaillierte Informationen darüber, welche Gene durch Dexamethason ein- oder ausgeschaltet werden.
Wirkung von Dexamethason hängt von Monozyten ab
Die Ergebnisse zeigten, dass besonders die Monozyten unterschiedlich auf die Dexamethason-Behandlung reagieren. Bei einigen Patienten konnte die Aktivität dieser Zellen gedämpft werden, was sich in einer verstärkten Ablesung von regulatorischen Genen darstellte, die die Monozyten bremsen und die Produktion schädlicher Botenstoffe verringern.
Die positive „Dexa Response“ war mit einer höheren Überlebensrate der Patienten verbunden. Diese Veränderung zeichnete sich schon wenige Tage nach Beginn der Behandlung im Epigenom ab, indem festgelegt wird, welche Gene aktiviert werden können.
„Die Reaktion der Monozyten geht der Verbesserung des Gesundheitszustands um einige Tage voraus“, sagt Florian Kurth von der Klinik für Infektiologie und Intensivmedizin der Charité. „Wenn die Immunzellen frühzeitig auf Dexamethason reagieren, kann man also davon ausgehen, dass die Behandlung anschlagen wird. Wenn sie es nicht tun, und die Therapie keine Wirkung zeigt, können wir zusätzliche Arzneimittel einsetzen, um den Betroffenen zu helfen.“
Personalisierte Therapien durch hochauflösende molekulare Analytik
Diese Erkenntnisse könnten genutzt werden, um molekulare Tests zu entwickeln, die das Ansprechen auf die Therapie vorhersagen können, erklärt Kurth.
„Die Bedeutung unserer Ergebnisse geht weit über Covid-19 hinaus“, fügt Leif Erik Sander, Direktor der Klinik für Infektiologie und Intensivmedizin der Charité und Arbeitsgruppenleiter am Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), hinzu.
Die Kombination aus klinischen Studien mit hochauflösender molekularer Analytik könnte bereits in frühen Studienphasen Merkmale identifizieren, die das Ansprechen auf Therapien vorhersagen, so Sander. Dies würde die Medikamentenentwicklung beschleunigen und personalisierte Therapien ermöglichen, heißt es in der Pressemitteilung. Da Monozyten bei vielen Infektionen eine zentrale Rolle spielen, hoffen die Forschenden, dass ihre Ergebnisse auch auf andere Krankheiten übertragbar sind.
