Die Toxoplasmose ist eine durch den Protozoen Toxoplasma gondii (T. gondii) verursachte Infektionskrankheit. Der obligat intrazellulär parasitär lebende Erreger befällt den Menschen als Zwischenwirt. Die Aufnahme findet über die Nahrung statt (z.B. durch rohes Fleisch oder mit Katzenkot kontaminierte Lebensmittel). Die aufgenommen Oozysten setzen Sporozoiten im Darm frei, welche wiederum die Darmwand durchwandern und Nerven- und Muskelzellen befallen. In diesen vermehrt sich der Erreger und bildet Zysten mit sog. Bradyzoiten.
Die Toxoplasmose ist eine Krankheit mit hoher Durchseuchungsrate. In Deutschland sind ca. 30-50% der Bevölkerung infiziert, jedoch läuft in 95% der Fälle die Infektion asymptomatisch oder mit grippeähnlichen Symptomen ab. Eine Gefahr für schwere Verläufe besteht allerdings bei immunsupprimierten Patienten und während Schwangerschaften für den Fetus. Die Infektion äußert sich als kongenitale Toxoplasmose, okuläre Toxoplasmose oder als Organmanifestationen, bspw. als Toxoplasmen-Enzephalitis oder -Pneumonie.
Dissemination durch Makrophagenmigration?
In peripheren Geweben kann das Zusammentreffen von T. gondii mit Zellen des mononukleären-phagozytären Systems (MPS) entweder zu einer Neutralisierung des Parasiten oder einer Infektion der Wirtszelle führen.
Normalerweise sind Makrophagen sessil. Kommt es jedoch zu einer Infektion mit dem Parasiten, entwickeln sie migratorische Eigenschaften, die denen der dendritischen Zellen (DC) ähneln. Ein internationales Forschungsteam um Dr. ten Hoeve und Dr. Braun beschäftigte sich mit der Frage, welche molekularen Mechanismen genau zu diesem Phänomen führen, wodurch T. gondii effektiv Wirte befallen und sich im Körper ausbreiten kann. Die Wissenschaftler vermuten eine Beeinflussung der migratorischen Reaktion von Makrophagen durch den Parasiten.
Beeinflussung der Transkription als molekulare Mechanismen
Für die gezielte Dissemination im Wirt sind mehrere Mechanismen verantwortlich.
Mit Hilfe des MYR1-Sekretionsweg (c-Myc Regulator 1) setzt der Parasit bei einem Zellbefall das Effektorprotein GRA28 frei, welches als Transkriptionsfaktor fungiert. Die Makrophagen erlangen dadurch Migrationseigenschaften, welche normalerweise DC zugeschrieben werden.
Über die veränderte Transkription kommt es zu einer Hochregulierung von CCR7 (C-C-Chemokin Rezeptor 7), sodass mehr Zytokin-Liganden binden können und eine gesteigerte Chemotaxis hervorgerufen wird.
Die Daten heben auch eine transkriptionale Plastizität hervor: GRA28 interagiert auf unterschiedliche Weisen mit dem Chromatin. Diese evolutionäre Strategie führt dazu, dass Toxoplasma an unterschiedlichste Wirte, Zellen und Gewebetypen angepasst ist. Eine mögliche Erklärung, weshalb gerade Makrophagen und Monozyten als Zielzellen bevorzugt werden, ist ihre zahlenmäßige Überlegenheit gegenüber den dendritischen Zellen.
Zusammenfassend lassen sich somit zwei Wege ausmachen, wie T. gondii die Makrophagenmigration moduliert. Zum einen über den pro-migratorischen, entzündungsfördernden Weg (MYR1-abhängige GRA28-Sekretion), zum anderen mittels einer alternativen, aktivierungsvermittelnden Effektor-Achse (ROP16), die die IL-12-Reaktionen herunterreguliert.
Im Mausmodell konnten die Ergebnisse mittels adoptiv übertragenen Makrophagen bestätigt werden.
Toxoplasma nicht einziger Erreger mit diesen Fähigkeiten
Auch andere bakterielle, virale und fungale Mikroorganismen sind in der Lage, Makro- und Phagozyten der Wirte zu manipulieren und sich die Eigenschaften der Zellen zu nutzen zu machen.
Es konnten beispielsweise Parallelen zu Mycobacterium tuberculosis gefunden werden, welches Alveolarmakrophagen manipuliert, um sich schnell im Lungeninterstitium auszubreiten. Auch der Parasit Leishmania beeinflusst die Transkription und epigenetische Regulation und damit die immunologische Reaktion des Wirtes.
Die Ergebnisse liefern allerdings nicht nur eine molekulare Erklärung, wie T. gondii sich gezielt im Wirt ausbreitet, sondern zeigen auch Möglichkeiten auf, wie Zellen des MPS zur Migration gebracht bzw. aktiviert werden können. Das könnte Anstöße für weitere Forschung geben, zum Beispiel, indem man sich die Mechanismen in der Zelltherapie zunutze macht.
