Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, progrediente Erkrankung mit erhöhter pulmonalarterieller Druckbelastung, die unbehandelt zu Rechtsherzversagen und vorzeitigem Tod führt. Neben hämodynamischen und strukturellen Veränderungen spielt die genetische Prädisposition eine zentrale Rolle. Nach aktuellen Klassifikationen sind 12 Gene mit definitiver, drei mit moderater, sechs mit limitierter Evidenz und fünf als umstritten eingestufte Gene mit PAH verknüpft.
Während für einige Gene die Assoziation mit PAH gut belegt ist, bleibt die Rolle weiterer Kandidatengene unzureichend geklärt. Vor diesem Hintergrund untersuchte eine spanische Arbeitsgruppe, ob sich in Genen ohne definitive Evidenz zusätzliche krankheitsrelevante Varianten nachweisen lassen. Die Ergebnisse wurden im 'European Journal of Human Genetics' publiziert.
Umfassende Sequenzierung von 1.480 Personen fokussiert Kandidatengene
Die Forscher analysierten insgesamt 1.480 Personen, darunter 954 Patienten mit diagnostizierter PAH sowie 526 Angehörige. Die genetische Untersuchung erfolgte mittels Next-Generation-Sequencing (NGS).
Die Identifikation und Priorisierung relevanter Varianten erfolgte über eine eigens entwickelte bioinformatische Pipeline. Die Klassifikation der Varianten wurde gemäß den Kriterien des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) durchgeführt.
Nachweis zusätzlicher Varianten in mehreren Genen
In der analysierten Kohorte wurden insgesamt 32 unterschiedliche genetische Varianten bei 42 Personen identifiziert, darunter 32 Patienten und zehn Angehörige. Von den Angehörigen entwickelten fünf im Verlauf ebenfalls eine PAH.
Unter den identifizierten Varianten befanden sich:
- zwei pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten im Gen ABCC8
- 30 Varianten unklarer Signifikanz (VUS) in insgesamt zehn Genen: ABCC8, AQP1, BMPR1A, BMPR1B, BMP10, FBLN2, NOTCH3, SMAD1, SMAD4 und TET2
Demgegenüber wurden in den Genen GGCX, KLF2, KLK1 und PDGFD keine relevanten Varianten identifiziert.
Neue genetische Evidenz stärkt Rolle von ABCC8 bei pulmonal-arterieller Hypertonie
Die Ergebnisse liefern zusätzliche genetische Hinweise auf eine Assoziation von ABCC8 und verwandten Genen mit PAH. Insbesondere die Identifikation pathogener Varianten in ABCC8 stärkt die Evidenz für dieses Gen im Kontext der Erkrankung.
