Pleuramesotheliom

Definition

Das Pleuramesotheliom (ICD-10 C45.0) ist eine seltene, maligne Neoplasie der Pleura, die fast immer durch Asbestexposition verursacht wird. Die Tumorerkankung zählt zu den anerkannten Berufskrankheiten (Nr. 4105). Das Pleuramesotheliom wächst langsam, aber destruktiv und infiltriert die umliegenden Gewebe. Fernmetastasen treten meist in fortgeschrittenen Stadien auf, hauptsächlich in Knochen, Leber und Niere. Zu den Hauptsymptomen zählen Dyspnoe und Schmerzen bei Atembewegungen. Die Diagnose erfordert eine umfassende Untersuchung mit bildgebenden Verfahren und pathohistologischen Analysen. Der Goldstandard zur histologischen Sicherung eines Pleuramesothelioms ist die uniportale Video-assistierte Thorakoskopie (VATS).

Die therapeutischen Optionen für das Pleuramesotheliom haben sich in den letzten Jahren erheblich verbessert. Die besten Überlebensraten werden bei Patienten erzielt, die im Rahmen eines multimodalen Behandlungskonzepts eine zytoreduktive Operation mit makroskopisch kompletter Tumorresektion und anschließender Chemotherapie erhalten. Bei fortgeschrittenen Tumoren oder wenn eine Operation nicht möglich ist, wird die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab oder alternativ Cisplatin/Carboplatin und Pemetrexed als Standardtherapie empfohlen. Für die Zweitlinienbehandlung gibt es noch keine etablierten Therapien. Neue Wirkstoffe werden derzeit in klinischen Studien geprüft.

Epidemiologie

Aufgrund der umfangreichen Nutzung von Asbest im letzten Jahrhundert und der langen Latenzzeit von 20 bis 50 Jahren bis zur Tumordiagnose treten auch mehr als 40 Jahre nach den ersten gesetzlichen Einschränkungen und fast 30 Jahre nach dem vollständigen Verbot von Asbest weiterhin Neuerkrankungen auf. Im Jahr 2020 wurden in Deutschland 1.480 Fälle von Pleuramesotheliom registriert: 1.190 Männer und 290 Frauen.

Die Inzidenzraten bei Männern bis 70 Jahre sind in den letzten Jahren deutlich gesenkt worden, während sie bei den über 80-Jährigen weiterhin ansteigen. Dementsprechend ist das mittlere Erkrankungsalter in den letzten zehn Jahren von 72 auf 76 Jahre gestiegen.

Vergleichsweise hohe Erkrankungsraten finden sich heute im Nordwesten Deutschlands, insbesondere in ehemaligen Standorten des Schiffbaus wie Bremen und angrenzenden Regionen sowie in Teilen der Stahlindustrie im Ruhrgebiet. Auch in einigen Regionen um frühere Produktionsstätten von Asbestprodukten sind vereinzelt erhöhte Erkrankungsraten zu verzeichnen.

Risikofaktoren

Mesotheliome entstehen überwiegend durch die Exposition gegenüber faserigen Mineralen, wobei in Deutschland Asbest – insbesondere die Varianten Blauasbest (Amphibol-Asbest) und Weißasbest (Chrysotil) – die Hauptursache darstellt. Andere faserige Mineralien wie Erionit oder bestimmte Zeolithe sind hierzulande praktisch nicht vorhanden. Der Einfluss künstlicher Mineralfasern auf die Entstehung von Mesotheliomen beim Menschen ist bislang nicht eindeutig belegt.

Darüber hinaus kann eine stattgehabte Strahlentherapie im Thoraxbereich, beispielsweise zur Behandlung eines Lymphoms, das Risiko für die Entwicklung eines Mesothelioms erhöhen. Selten können auch chronische Entzündungen, BAP1-Mutationen oder idiopathische Ursachen eine Rolle spielen. Zudem wird die Inaktivierung des BRCA1-assoziierten Proteins (BAP1) und das Vorliegen einer Neurofibromatose Typ 2 (NF2) mit der Entstehung von Mesotheliomen in Verbindung gebracht.

Ursachen

Die Hauptursache für Mesotheliome ist das Einatmen von Asbeststaub. Asbest besteht aus fünf verschiedenen Faserarten, die sich durch ihre unterschiedlichen chemischen Zusammensetzungen unterscheiden: Chrysotil (Weißasbest), Krokydolith (Blauasbest), Amosit (Braunasbest), Antophyllit und Tremolit. Alle fünf Asbestarten können ein malignes Mesotheliom verursachen, wobei Amphibolfasern (Krokydolith, Amosit, Antophyllit und Tremolit) eine höhere Karzinogenität aufweisen als Serpentinfasern (Chrysotil).

Zwischen der Asbestexposition und dem Auftreten von Mesotheliomen besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Je höher die Asbestexposition, desto wahrscheinlicher ist es, dass eine Person im Laufe ihres Lebens an einem Mesotheliom erkrankt. Es lässt sich jedoch nicht präzise bestimmen, ab welcher Asbestmenge ein Mesotheliom entsteht und welche Mengen möglicherweise risikoarm sind.

Asbest wurde bis zum nahezu vollständigen Verbot im Jahr 1993 in Deutschland in großen Mengen verwendet. Das größte Risiko besteht heute und in Zukunft im unsachgemäßen Umgang mit noch verbauten asbesthaltigen Materialien. Die Inzidenz von Mesotheliomen ist daher besonders hoch in Regionen, in denen früher intensiv Asbest verarbeitet wurde. Obwohl theoretisch ein Anstieg der Erkrankungen nach dem Asbestverbot erwartet wurde, zeigt die Realität bislang keinen klaren Trend.

Pathogenese

Asbestfasern gelangen über die Lymphbahnen in verschiedene seröse Häute, wo sie über Jahre hinweg verbleiben. Die Ansammlung dieser Fasern im Mesothel führt zu einer chronischen Entzündungsreaktion. Diese Entzündung aktiviert den Transkriptionsfaktor NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells) sowie den PI3K-Signalweg (Phosphoinositid-3-Kinase), was letztlich zu einer unkontrollierten Zellproliferation der Mesothelzellen führt. Zusätzlich fördern Sauerstoffradikale, die von Entzündungszellen in der Umgebung der Asbestablagerungen freigesetzt werden, weitere Mutationen in den Mesothelzellen.

Symptome

Patienten mit Pleuramesotheliom, meist Männer, präsentieren sich oft mit Symptomen wie schleichender Leistungsabnahme, Gewichtsverlust, Atemnot bei Belastung, Husten und/oder einem einseitigen Pleuraerguss. In fortgeschrittenen Stadien sind zunehmende thorakale Schmerzen typisch. Zusätzlich können Symptome wie Fieber, Nachtschweiß, allgemeine Schwäche und andauernde Müdigkeit auftreten. Diese Symptome sind jedoch unspezifisch und können leicht mit anderen, weniger schwerwiegenden Erkrankungen verwechselt werden. Daher ist es entscheidend, bei Patienten mit solcher Klinik neben einer Röntgenaufnahme des Thorax auch eine gezielte Anamnese bezüglich einer möglichen Asbestexposition durchzuführen.

Diagnostik

Ein bedeutender Schritt zur Standardisierung der Diagnose in Europa war die Einrichtung des 'International Mesothelioma Panel' im Jahr 1993. Die dort eingeführten Standards bilden nach wie vor eine wesentliche Grundlage für die Diagnostik und Behandlung von Mesotheliomen.

Die Diagnose eines Pleuramesothelioms umfasst mehrere Schritte: eine ausführliche Anamnese (einschließlich Berufsanamnese des Patienten und des Partners) sowie eine körperliche Untersuchung, bildgebende Verfahren und Biopsien mit histopathologischer Untersuchung zur Bestätigung des Vorhandenseins von Tumorzellen. Bei der körperlichen Untersuchung können abgeschwächte Atemgeräusche und eine verminderte Klopfschallintensität in der betroffenen Lungenregion festgestellt werden. Im Röntgen-Thorax sind häufig eine Verdickung der Pleura sowie eventuell ein Pleuraerguss oder Zeichen einer Pleuraschwarte zu erkennen. Eine Computertomografie (CT) des Thorax liefert detailliertere Informationen und kann den Verdacht auf ein Pleuramesotheliom erhärten. Zudem können Asbest-expositionsbedingte Zeichen wie Asbestose oder Pleura-Plaques nachgewiesen werden.

Für eine definitive Diagnose des Pleuramesothelioms ist eine direkte Sicht auf das betroffene Gewebe erforderlich, gefolgt von der Entnahme einer Gewebeprobe zur histopathologischen Untersuchung. Hierzu kommen Verfahren wie die Thorakoskopie oder, seltener, eine kleinere Thorakotomie zum Einsatz. Bei der histologischen Abklärung sollte die Video-assistierte Thorakoskopie (VATS) als uniportaler Eingriff durchgeführt werden, um das Risiko von Metastasenbildung in der Thoraxwand und der Haut durch mehrere Inzisionen zu minimieren.

Zusätzlich können molekulargenetische Tests durchgeführt werden, um spezifische genetische Veränderungen oder Marker zu identifizieren, die für die Diagnose und das Management der Krankheit von Bedeutung sein könnten.

Histopathologie

Nach der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden drei histologische Subtypen des Pleuramesothelioms unterschieden: der epitheloide, der sarkomatoide und der biphasische Mischtyp. Etwa 50–60% der Tumoren sind epitheloide Mesotheliome, die in der Regel die beste Prognose bieten. 
30% der Tumoren sind biphasisch und 10–15% vom sarkomatoiden Typ.

Zur Unterscheidung eines Pleuramesothelioms von einem metastasierten Adenokarzinom werden immunhistochemische Marker verwendet. Zur Bestätigung des Mesothelioms sind insbesondere die Marker Calretinin, Cytokeratin 5/6, Wilmstumor 1 (WT-1) und D-240 von Bedeutung. Im Gegensatz dazu sollten Marker wie TTF1, CEA und Ber-EP4 getestet werden, um ein Adenokarzinom abzugrenzen. Für die Diagnose eines epitheloiden Subtyps des Mesothelioms müssen mindestens zwei Mesotheliom-spezifische Marker sowie zwei Marker für Adenokarzinome bestimmt werden.

Bei Verdacht auf einen sarkomatoiden Subtyp sollte insbesondere auf Cytokeratin getestet werden, da dieser Marker für sarkomatoide Tumoren besonders relevant ist.

Der histologische Subtyp des Mesothelioms ist eindeutig anzugeben. Ebenso sollte die Diagnosequalität gemäß den Richtlinien des Europäischen Mesotheliom Panels bewertet werden, um die Genauigkeit der Diagnose sicherzustellen.

Differenzialdiagnose

Zu den Differenzialdiagnosen des Pleuramesothelioms zählen Erkrankungen, die ähnliche Symptome sowie vergleichbare radiologische, histologische und immunhistochemische Befunde aufweisen. Dazu gehören insbesondere:

• Reaktive Pleuritis: Eine entzündliche Reaktion der Pleura, die oft als Folge einer Infektion oder einer anderen entzündlichen Erkrankung auftritt.
• Pleurakarzinose: Die Disseminierung von Tumorzellen innerhalb der Pleura, die häufig bei anderen Malignomen wie Lungenkarzinomen oder Magenkarzinomen beobachtet wird.
• Pleuraskomatose: Ein seltenes, aber mögliches Bild, bei dem Tumorzellen in die Pleura eindringen und eine Tumorabsiedlung verursachen, oft im Kontext von malignen Melanomen oder Sarkomen.

Das Pleuramesotheliom kann sich sowohl klinisch als auch histologisch und immunhistochemisch vielfältig präsentieren, weshalb eine genaue Differenzierung unerlässlich ist. Neben den genannten Erkrankungen können auch andere Tumoren wie Thymome, Melanome und Sarkome sowie weniger häufige Tumoren als Differenzialdiagnose infrage kommen. Eine detaillierte Anamnese, umfassende Bildgebung und insbesondere eine gründliche histopathologische und immunhistochemische Analyse sind notwendig, um zwischen diesen Erkrankungen zu unterscheiden.

Besondere Beachtung sollte der Einsatz von immunhistochemischen Markern und molekulargenetischen Tests finden, um die Diagnose zu bestätigen und andere Tumorarten sicher auszuschließen.

Therapie

Die Therapie des Pleuramesothelioms richtet sich nach der Tumorausdehnung, dem histopathologischen Subtyp, der kardiopulmonalen Funktionsreserve des Patienten sowie möglichen Komorbiditäten. Die Stadieneinteilung erfolgt gemäß den Richtlinien der 'International Association for the Study of Lung Cancer' (IASLC) und der 'International Mesothelioma Interest Group' (IMIG), basierend auf der Stadienklassifikation der 'Union for International Cancer Control' (UICC) der 8. Edition.

Bei weit fortgeschrittenem Tumorstadium oder einem nicht epitheloiden Histotyp kann, abhängig vom Alter und den Begleiterkrankungen des Patienten, primär eine Systemtherapie oder eine supportive Therapie in Betracht gezogen werden. Die Systemtherapie umfasst in der Regel Kombinationen von Chemotherapeutika, während die supportive Therapie auf die Linderung von Symptomen und die Verbesserung der Lebensqualität abzielt.

Bei Patienten mit epitheloidem Pleuramesotheliom mit begrenzter Tumorausdehnung kann in spezialisierten Zentren ein multimodales Therapiekonzept mit zytoreduktiver Operation und zusätzlicher Systemtherapie erwogen werden. Retrospektive und prospektive Studien haben gezeigt, dass ein multimodaler Therapieansatz zu signifikant besseren Ergebnissen führt. Die endgültige Entscheidung über die Therapie sollte in einem spezialisierten, interdisziplinären Tumorboard getroffen werden, idealerweise in einer Einrichtung mit umfassender Erfahrung in der Behandlung von Mesotheliomen.

Für epitheloide Pleuramesotheliome ist die neoadjuvante oder adjuvante Applikation von vier Zyklen Cisplatin und Pemetrexed empirisch klinisch anerkannter Standard. Falls Kontraindikationen gegen Cisplatin und/oder Pemetrexed bestehen, kann Pemetrexed durch alternative Medikamente wie Vinorelbin oder Gemcitabin ersetzt werden. Bei eindeutigen Kontraindikationen gegenüber Cisplatin kann dieses durch Carboplatin substituiert werden.

Operative Eingriffe

Bei der Planung einer zytoreduktiven Operation ist eine makroskopisch vollständige Tumorresektion von entscheidender Bedeutung. In den letzten Jahren hat sich die erweiterte Pleurektomie und Dekortikation (eP/D) als bevorzugtes Verfahren weltweit etabliert. Dabei werden sowohl die parietale als auch die viszerale Pleura vollständig entfernt, während das Lungenparenchym erhalten bleibt. Sollte der Tumor auch das Zwerchfell oder das Perikard betreffen, erfolgt zusätzlich eine Resektion dieser Strukturen. Größere Defekte können bei Bedarf durch alloplastische Materialien wie Prothesen oder Netzwerke verschlossen werden, um die Integrität der Thoraxwand wiederherzustellen.

Der Erhalt des Lungenparenchyms sorgt für eine bessere postoperative Lungenfunktion und trägt zur Steigerung der Lebensqualität der Patienten bei. Die vollständige Entfernung der Pleura-Blätter fördert die Verklebung des Lungenparenchyms an der Thoraxwand, was das Risiko eines erneuten Pleuraergusses reduziert.

Bei Erreichen einer makroskopisch kompletten Tumorresektion kann im Rahmen der gleichen Operation eine hypertherme intrathorakale Chemoperfusion (HITOC) mit Cisplatin durchgeführt werden. Cisplatin wird in erhitztem Zustand direkt in die Thoraxhöhle verabreicht, um verbleibende Tumorzellen abzutöten und die Wirksamkeit der Chemotherapie zu erhöhen. Dieses Verfahren kann die Therapieergebnisse verbessern und das Risiko eines Tumorrezidivs reduzieren. Die Entscheidung für eine zytoreduktive Operation und die Durchführung einer HITOC sollten in einem spezialisierten Tumorboard diskutiert werden, um die bestmögliche individuelle Therapie zu gewährleisten.

Immuntherapie beim Pleuramesotheliom

Für Patienten mit Pleuramesotheliom, bei denen eine Resektion nicht möglich ist oder die einen nicht epitheloiden Histotyp aufweisen, gilt die Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab derzeit als etablierte Erstlinientherapie.

In der randomisierten Phase-III-Studie Checkmate-743 wurde die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab (bis zu zwei Jahre oder bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. nicht akzeptabler Toxizität) mit der Standard-Chemotherapie (Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed für bis zu sechs Zyklen) verglichen. Die Studie umfasste insgesamt 605 therapienaive Patienten mit einem ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von ≤1. Etwa 75% der Patienten hatten einen epitheloiden Subtyp.

Die Immuntherapie-Kombination erzielte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens auf 18,1 Monate im Vergleich zu 14,1 Monaten bei der Chemotherapie. Besonders signifikant war der Überlebensvorteil bei Patienten mit nicht epitheloidem Subtyp (18,1 vs. 8,8 Monate). Bei Patienten mit epitheloidem Pleuramesotheliom betrug das Gesamtüberleben 18,7 Monate im Vergleich zu 16,5 Monaten unter Chemotherapie. Eine PD-L1-Expression von ≥1% zeigte ebenfalls einen Überlebensvorteil: 18,0 Monate im Vergleich zu 13,3 Monaten bei Chemotherapie.

In der Immuntherapie-Kohorte traten seltener Grad-3/4-Nebenwirkungen auf (6% vs. 15% bei Chemotherapie), wenngleich in dieser Gruppe häufiger behandlungsbedingte Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen beobachtet wurden (23% vs. 16%).

Diese Ergebnisse führten zur Zulassung der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab durch die FDA und die EMA für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit nicht resezierbarem Pleuramesotheliom. Die kürzlich veröffentlichten 3-Jahres-Daten bestätigen den anhaltenden Vorteil der Immuntherapie-Kombination gegenüber der Chemotherapie, mit einer 3-Jahres-Überlebensrate von 23% bei Immuntherapie im Vergleich zu 15% bei alleiniger Chemotherapie.

Für Patienten mit epitheloidem Pleuramesotheliom bleibt die Chemotherapie mit Platin und Pemetrexed eine bewährte Erstlinienbehandlung. Bei der Wahl zwischen Immuntherapie und Chemotherapie sollten Behandlungsdauer, Toxizität und Dauer des Therapieansprechens berücksichtigt werden. Auch neue Biomarker könnten dabei helfen, die bestmögliche Therapieentscheidung zu treffen.

Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie

Erste vielversprechende Ergebnisse für die Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie hat die einarmige Phase-II-DREAM-Studie ergeben. Darin erzielte die Kombination von Cisplatin/Pemetrexed und Durvalumab ein medianes progressionsfreies Überleben von 6,2 Monaten. Grad-3/4-Nebenwirkungen traten bei 66% der Patienten auf.

Die laufende randomisierte DREAM3R-Studie der Phase III (NCT04334759) untersucht die Wirksamkeit dieser Kombination in der Erstlinienbehandlung und evaluiert zusätzlich die Gesundheitskosten im Hinblick auf Krankenhausaufenthalte und Arzneimittel.

Eine weitere Phase-III-Studie hat gezeigt, dass die Kombination von Pembrolizumab mit Cisplatin/Pemetrexed das Gesamtüberleben im Vergleich zur Standardchemotherapie signifikant verbesserte (17,3 vs. 16,1 Monate), allerdings traten in der Pembrolizumab-Gruppe häufiger Grad-3/4-Nebenwirkungen auf (27% vs. 15%).

Pegargiminase als neue Therapiestrategie

Ein häufiges Defizit bei Pleuramesotheliom-Zellen ist das Fehlen von Argininosuccinat-Synthase 1 (ASS1). Dieses Enzym spielt eine zentrale Rolle im Harnstoffzyklus, indem es Arginin und Citrat zu Argininosuccinat synthetisiert. Arginin ist eine essenzielle Aminosäure, die für die Proteinsynthese und andere zelluläre Prozesse von entscheidender Bedeutung ist.

In vielen Pleuramesotheliomen ist die Expression von ASS1 reduziert oder das Enzym ist inaktiv, was zu einem Mangel an Arginin innerhalb der Tumorzellen führt. Da diese Tumorzellen nicht in der Lage sind, ausreichend Arginin selbst herzustellen, sind sie auf die Zufuhr von Arginin aus dem Blutplasma angewiesen. Diese Abhängigkeit von externem Arginin eröffnet eine gezielte therapeutische Strategie: die Verwendung von Arginin-Deiminase (ADI-PEG20 oder Pegargiminase), einem Enzym, das Arginin abbaut. Durch die Reduktion des verfügbaren Arginins im Blut könnte das Tumorwachstum gezielt eingeschränkt werden. In einer Phase-III-Studie aus dem Jahr 2024 hat der Argininentzug die Ergebnisse einer Chemotherapie bei nicht epitheloidem Pleuramesotheliom erheblich verbessert.

Prognose

Das Pleuramesotheliom zählt aufgrund seiner schlechten Prognose zu den besonders herausfordernden Tumorerkrankungen. Die relativen 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei etwa 8% für Männer und 13% für Frauen, was die ungünstige Natur der Erkrankung verdeutlicht. Die durchschnittliche Überlebenszeit nach Diagnose beträgt etwa 12–21 Monate, wenngleich moderne Behandlungsansätze und klinische Studien Hoffnung auf verbesserte Überlebenschancen bieten.

Aufgrund der begrenzten Heilungschancen stehen palliative Maßnahmen weiterhin im Vordergrund. Diese konzentrieren sich auf die symptomatische Behandlung von Schmerzen und Tumorkomplikationen, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und ihre Symptome zu lindern.

Prophylaxe

Die wirksamste Prophylaxe gegen Pleuramesotheliom besteht in der Vermeidung von Asbestexposition. Asbesthaltige Materialien sollten nur von Fachleuten unter strengen Schutzmaßnahmen entfernt und entsorgt werden, um das Risiko einer Freisetzung von Asbestfasern zu minimieren.

Personen, die Asbest ausgesetzt waren, sollten sich bewusst sein, dass Asbestfasern in ihrer Kleidung haften können. Dies stellt nicht nur ein Risiko für die betroffenen Personen selbst dar, sondern auch für deren Kollegen und Familienmitglieder, insbesondere wenn die kontaminierte Kleidung zu Hause gereinigt wird. Daher ist es wichtig, geeignete Vorsorgemaßnahmen zu treffen, um eine weitere Verbreitung der Fasern zu verhindern. Hierzu gehören das Tragen von Schutzkleidung und das sichere Entsorgen oder Reinigen von Arbeitskleidung, um die Gefahr einer unbeabsichtigten Asbestexposition zu verringern.