Restless Legs Syndrom (RLS)

Definition

Das Restless Legs Syndrom (RLS) ist eine neurologische Erkrankung, die den Schlafstörungen zugeordnet wird. Thomas Willis beschrieb bereits 1672 die Symptomatik des Restless Legs Syndroms. Der schwedische Neurologe Karl-Axel Ekbom erkannte 1945, dass es sich beim Restless Legs Syndrom um eine eigenständige Erkrankung handelt.

Das Hauptmerkmal der sensomotorischen Störung infolge des RLS ist ein zwanghafter Drang die Beine, mitunter auch die Arme und andere Körperteile zu bewegen. Begleitet und häufig auch ausgelöst wird der Bewegungsdrang durch Parästhesien, die als Kribbeln, Brennen, Stechen, Klopfen, Brodeln, Spannungs- oder Druckgefühl beschrieben werden. Auch Schmerzen können begleitend auftreten. Bewegungsdrang und Parästhesien werden durch Bewegung und unter Umständen auch intensive geistige Aktivität kurzfristig gelindert.

Die Symptome des RLS treten typischerweise in Ruhephasen (längeres Sitzen oder Liegen), vor allem jedoch nachts und im Schlaf in Erscheinung. Die Patienten leiden infolgedessen unter Ein- und Durchschlafstörungen, die zu Tagesmüdigkeit, Konzentrationsstörungen, Leistungseinbußen, einem erhöhten Unfallrisiko und einer eingeschränkten Lebensqualität führen. Der Schweregrad des RLS ist individuell stark unterschiedlich ausgeprägt.

Man unterscheidet nach zugrundeliegender Ursache zwei Formen des RLS:

• Primäres idiopathische RLS
• Sekundäres RLS

Epidemiologie

Das Restless Legs Syndrom ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und tritt mit einer altersabhängigen Prävalenz von 3-10% auf. Bei über 65-jährigen sind bis zu 10% betroffen. Frauen sind rund doppelt so häufig betroffen wie Männer. Auch Kinder können betroffen sein.

Ursachen

Die Ursachen für das idiopathische Restless Legs Syndrom sind nicht zufriedenstellend geklärt. Aufgrund des Ansprechens der Patienten auf dopaminerge und opioderge Substanzen geht man davon aus, dass die entsprechenden Neurotransmittersysteme an dem Krankheitsbild beteiligt sind. Möglicherweise liegt dem idiopathischen RLS eine komplexe Störung des zerebralen Eisenspeichers zugrunde, der zu einer Dysregulation des dopaminergen Systems führt. Über 50% der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familienanamnese. Aufgrund der familiären Häufung wurden genomweite Assoziationsstudien durchgeführt. Dabei wurden genetische Risikovarianten in genomischen Regionen identifiziert, in denen die Gene MEIS1, BTBD9, LBXCOR1, SCOR1/MAP2K5, PTPRD und TOX3 zu finden sind. Bei diesen Genen handelt es sich um häufige genetische Varianten mit Allelfrequenzen bei >10 % der Allgemeinbevölkerung. Ob und welche Funktionen diese annotierten Gene im Zusammenhang mit dem RLS tatsächlich haben, ist bislang unbekannt.

Ursachen für das sekundäre RLS

Die häufigste Ursache für ein sekundäres RLS ist die dialysepflichtige Niereninsuffizienz. An zweiter Stelle stehen Eisenmangel mit oder ohne Anämie (Ferritin Wert < 50 µg/l) und Schwangerschaft. Etwa 50% der Schlafstörungen in der Schwangerschaft sollen auf ein RLS zurückzuführen sein. Dopaminantagonisten (z. B. Neuroleptika, Antidepressiva) können ein RLS hervorrufen. Die möglichen Ursachen im Überblick:

• Niereninsuffizienz (dialysepflichtig)
• Eisenmangel
• Schwangerschaft
• Dopaminantagonisten
• Polyneuropathien
• Radikulo- und Myelopathien
• Syringomyelie
• Parkinson-Syndrom
• Vitamin-B12-Mangel
• Folsäuremangel
• Zöliakie
• Friedreich-Ataxie (Morbus Friedreich)
• Rheumatoide Arthritis
• Hyper- oder Hypothyreose
• seltene Erkrankungen (z. B. spinozerebelläre Atrophie, Charcot-Marie-Tooth Neuropathie)

Pathogenese

Ebenso wie die Ursachen ist auch die Pathogenese des Restless Legs Syndrom weitgehend unbekannt, man geht jedoch aufgrund der guten therapeutischen Wirksamkeit von dopaminergen und opioidergen Substanzen von einer Beteiligung der entsprechenden Neurotransmittersysteme aus.

Mithilfe von SPECT- (engl. Single Photon Emission Computed Tomography) und PET- (Positronen-Emissions-Tomografie) Untersuchungen konnten vereinzelt erniedrigte dopaminerge striatale Rezeptorbindungen im Grenzwertbereich festgestellt werden, die auf Störungen des striatalen dopaminergen Systems hinweisen könnte. Die Befunde sind jedoch zum Teil widersprüchlich.

Hinweise auf einen verminderten zerebralen Eisenspeicher fanden sich im Zuge verschiedener sonografischer, laborchemischer und neuropathologischer Untersuchungen. Bei neurophysiologischen Untersuchungen wurden Befunde erhoben, die für eine Enthemmung bzw. Sensibilisierung/Übererregbarkeit spinaler Bahnen mit Beteiligung des Schmerzwahrnehmungssystems und der peripheren Nerven sprechen. Bei RLS-Patienten besteht häufig eine ausgeprägte Pinprick-Hyperalgesie.

RLS-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Hypertonie und kardiovaskuläre Erkrankungen. Daher wurde in dieser Richtung nach ähnlichen, gemeinsamen oder überlappenden pathologischen Mechanismen geforscht. Möglicherweise ist das erhöhte Hypertonie-Risiko bei RLS-Patienten die Folge der Schlafstörungen. Untersuchungen haben gezeigt, dass der physiologische, nächtliche Blutdruckabfall bei Schlafstörungen ausbleibt. Zu kurzer Schlaf in Zusammenhang mit Einschlaf- und Durchschlafstörungen können das Hypertonie-Risiko vervierfachen. Es ergaben sich aber keine Befunde, die eindeutige Rückschlüsse auf Zusammenhänge zwischen RLS, Hypertonie und kardiovaskulären Erkrankungen erlauben.

Verlauf des RLS

Das RLS kann sehr unterschiedlich verlaufen. Bei familiärer RLS beginnen die Beschwerden in der Regel vor dem 30. Lebensjahr. Bei einigen RLS-Patienten beginnen die ersten Beschwerden bereits in der Kindheit oder im Jugendalter. Bei den jungen Patienten ist das Risiko von Fehldiagnosen wie Wachstumsstörungen oder Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung (ADHS) hoch.

Das RLS ist eine chronisch-fortschreitende Erkrankung. Es kann zu Beginn mild ausgeprägt sein. Wochen- bis monatelange symptomfreie Phasen sind möglich. Therapiebedürftig werden die Patienten meistens zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr.

Symptome

Namensgebend für das RLS ist der zwanghafte Bewegungsdrang der Beine, manchmal auch der Arme und anderer Körperteile. Begleitet wird der Bewegungsdrang meist von Parästhesien. RLS-Patienten beschreiben Missempfindungen wie:

• Kribbeln
• Brennen
• Stechen
• Klopfen
• Brodel,
• Spannungs- oder Druckgefühl
• Schmerzen

Typisch ist, dass sich die Symptomatik in Ruhephasen vor allem nachts vor dem Einschlafen oder während des Schlafs auftritt. Bewegung oder geistige Aktivität lindern die Symptome kurzfristig.

Bei einem hochgradigen RLS wird ruhiges Sitzen, Liegen oder Schlafen für den Patienten fast unmöglich. Patienten mit hochgradigem RLS meiden Situationen, die ein langes Stillsitzen erfordern, wie beispielsweise Theaterbesuche, lange Bus- oder Flugreisen, Versammlungen oder Sitzungen. Bei reger geistiger Aktivität, z. B. konzentriertem Arbeiten oder Ansehen eines spannenden Films, wird der Bewegungsdrang als nicht so belastend wahrgenommen.

Folge- und Begleiterscheinungen

Die nächtlichen Anfälle haben erhebliche Ein- und Durchschlafstörungen zur Folge, so dass RLS-Patienten häufig unter Tagesmüdigkeit, Konzentrationsstörungen und Leistungseinbußen leiden. Bei Patienten mit RLS treten vermehrt Funktionsstörungen auf, die mit einem erhöhten Unfallrisiko im Haushalt oder Verkehr sowie Einbußen der Arbeitsproduktivität bis hin zum Verlust des Arbeitsplatzes führen können. Die Patienten empfinden ihre Lebensqualität als deutlich eingeschränkt. Depressionen können das RLS begleiten.

Rund 80 % der RLS-Patienten leiden zusätzlich unter von periodischen Beinbewegungen (engl. Periodic Limb Movement, PLM), die im Schlaf aber auch im Wachzustand auftreten können. Die PLM ist durch repetitives (üblicherweise alle 20–40 s) Zucken oder Strampeln der Extremitäten gekennzeichnet. Bei den PLM treten keine Missempfindungen auf. Wenn die PLM im Schlaf (PLMS) auftreten, wachen die Patienten meist auf, ohne zu wissen warum. PLMS als Ursache der Schlafstörungen wird dann erst im Schlaflabor durch eine Polysomnografie (PSG) festgestellt.

Diagnostik

Die Diagnose Restless Legs Syndrom (RLS) wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Vier essenzielle Kriterien müssen für die Diagnose RLS erfüllt sein.

Vier essenzielle Kriterien des RLS

• Bewegungsdrang der Beine (u. U. auch der Arme), meist verbunden mit unangenehmen Parästhesien oder Schmerzen
• Auftreten oder Verstärkung des Bewegungsdrangs in Ruhe und Entspannung
• Besserung oder Aufhören der Symptomatik bei Bewegung (weitere Strategien zur Linderung Massagen, kalte Duschen, Bürsten oder Reiben)
• Überwiegen der Beschwerden am Abend und in der Nacht (Differenzialdiagnostisch wichtig zur Abgrenzung des idiopathischen RLS zu sekundären Formen durch Medikamente oder Polyneuropathien)

Die klinische Diagnose RLS basiert dabei auf einer ausführlichen und gezielten Anamnese, die aus mehreren Gründen eine Herausforderung sein kann. So werten Patienten, die das Restless Legs Syndrom nicht kennen, das Symptom Bewegungsdrang häufig nicht als Zeichen einer Erkrankung, sondern als Ausdruck einer persönlichen Eigenart oder allgemeiner Nervosität.

Die Patienten beschreiben bei der Erstkonsultation von sich aus häufig nur die Parästhesien und die Schlafstörungen, die aufgrund ihrer Folgeerscheinungen als besonders belastend empfunden werden. Dazu kommt, dass Parästhesien wie Schmerzen für den Patienten im Vordergrund stehen, weil sie für ihn besonders quälend oder beängstigend sind. Bei der Schilderung von Schlafstörungen oder Parästhesien sollte daher aktiv nach Bewegungsdrang nachgefragt werden.

Darüber hinaus ist es für viele Patienten sehr schwierig, die Symptome des RLS zu beschreiben, weil sie keine vergleichbaren Beschwerden kennen. Es besteht hier die Möglichkeit, dass RLS ähnliche Symptome („RLS Mimics“) z. B. durch Muskelkrämpfe, venöse Insuffizienz, Beinödeme, Arthritis, lagebedingte Dysästhesien, für Symptome der RLS gehalten werden.

Unterstützende Kriterien

Die aufgrund der Symptomatik gestellte Diagnose RLS wird durch folgende Kriterien unterstützt:

• positiver L-Dopa-Test
• positive Familienanamnese
• periodische Beinbewegungen (PLM) im Schlaf (PLMS) und im Wachen (PLMW)

Die unterstützenden Kriterien müssen nicht zwingend bei jedem RLS-Patienten vorhanden sein.
Der L-Dopa-Test zeigt an, ob das Beschwerdebild des Patienten auf dopaminerge Substanzen anspricht. Er hat eine hohe Sensitivität von 80–88% und eine 100%ige Spezifität. Eine positive Familienanamnese besteht je nach Untersuchung bei bis zu zwei Drittel der Patienten.

Diagnostik bei PLM

Da viele Patienten mit RLS auch unter PLM leiden, sollte auch diese Erkrankung diagnostisch abgeklärt werden. Folgende Diagnosekriterien sprechen für ein PLM:

• Im Polysomnogramm sind periodische Beinbewegungen im Schlaf aufgezeichnet
• Der PLMS-Index (Anzahl der PLM pro Stunde Schlafzeit) beträgt > 5/h bei Kindern und > 15/h bei Erwachsenen
• Der Patient hat Schlafstörungen und leidet unter Tagesschläfrigkeit
• Die PLM können nicht durch andere Erkrankungen, Medikamente oder Substanzmissbrauch erklärt werden

Klinische Untersuchung

Der klinisch-neurologische Befund ist bei Patienten mit idiopathischem RLS meist unauffällig. Differenzialdiagnostisch müssen im Rahmen der neurologischen Untersuchung Polyneuropathien und Radikulopathien ausgeschieden werden.

Es gibt Studien, die bei RLS-Patienten von einem erhöhten Neurotizismus-Score, Ängstlichkeit und Depression berichten. Es ist unklar, ob diese Beschwerden direkt auf das RLS oder eher auf die Schlafstörungen zurückzuführen sind. Der psychopathologische Befund ist bei Patienten mit einem RLS in der Regel unauffällig.

Restless-Legs-Diagnose-Index

Der Restless-Legs-Diagnose-Index (RLS-DI) enthält zehn Kriterien und eignet sich, um die Diagnose eines RLS zu stellen und um Differenzialdiagnosen auszuschließen. Der RLS-DI beruht auf der gezielten Anamnese und objektiven Informationen wie dem Ansprechen auf dopaminerge Therapien (L-Dopa-Test oder Vorbehandlungen), einer Untersuchung im Schlaflabor sowie den Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschluss anderer Erkrankungen.

Schweregrad Bestimmung

Der Schweregrad des RLS kann anhand der International RLS Severity Scale (IRLS) quantifiziert werden. Diese Schweregrad-Skala wurde von der International Restless Legs Syndrome Study Group validiert. Der IRLS-Beurteilungsbogen ist verschiedenen Sprachen verfasst. Darüber hinaus gibt es auch noch das Restless Legs Syndrome-6 Scale (RLS-6) zur Beurteilung des RLS Schweregrads und ein Messverfahren zur Messung der Lebensqualität von RLS-Patienten (QoL-RLS).

Zusatzuntersuchungen

Zusatzuntersuchungen dienen dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen, RLS-Mimics, der Diagnose der Ursachen für einen sekundären RLS (s. o.) und von Begleiterkrankungen. Folgende Untersuchungen sollten im Verdachtsfall durchgeführt werden:

• Elektromyografie und Elektroneurografie (z. B. Ausschluss von Polyneuropathien)
• Labordiagnostische Abklärung von Polyneuropathien
• Bestimmung von Ferritin (Eisenmangel)
• Nierenwerte zur Feststellung einer Urämie
• Abklärung von Hyperthyreose und Hypothyreose
• Polysomnografie zur Feststellung der Schlafstörungen bzw. zur Abklärung weiterer Ursachen für die Schlafstörung
• Fuß-Aktigrafie erfasst die Beinbewegungen aber nicht ihren Bezug zum Schlaf
• Immobilisationstests
• L-Dopa-Test sensitiver und spezifischer Test, ein negativer Testbefund schließt das RLS aber nicht aus

Differenzialdiagnosen

Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen zählen die Polyneuropathien, die jedoch auch selbst RLS hervorrufen können. Darüber hinaus müssen die Ursachen (s. o.) für ein sekundäres RLS differenzialdiagnostisch abgeklärt werden.

Therapie

Beim RLS ist die Behandlung mit dopaminergen Substanzen die Therapie der ersten Wahl. Sie haben eine längere Halbwertszeit als das klassische Therapeutikum Levodopa. Levodopa kommt in der Kombination Benserazid bei der Behandlung des intermittierenden oder leichten RLS zum Einsatz. Folgende dopaminerge Wirkstoffe sind in Deutschland zugelassen:

• Pramipexol
• Ropinirol
• Rotigotin (transdermales Wirkstoffpflaster)

Die Dopaminagonisten werden bei RLS deutlich niedriger dosiert als zur Parkinsontherapie.

Augmentation

Die bedeutendste Nebenwirkung bei der RLS-Therapie mit Levodopa und Dopaminagonisten ist die Augmentation. Augmentation bedeutet eine Verschlimmerung des Krankheitsbildes im Verlauf der Therapie, z. B. ein früheres Auftreten der Symptome im Tagesverlauf oder eine Zunahme ihrer Intensität oder ihre Ausweitung auf andere Körperteile (Arme). Sie soll infolge der Überstimulation der Rezeptoren durch zu hohe Dosierungen auftreten. Das größte Risiko für eine Augmentation besteht für Levodopa in Dosierungen > 200 mg/d (30-60% der Patienten). In Langzeitstudien führten Pramipexol und Ropinirol in etwa 8% und das Rotigotin-Pflaster in etwa 5% der Fälle zur Augmentation. Bei einer Abschwächung der Wirksamkeit des Medikaments können Patienten dazu neigen selbstständig die Dosis zu erhöhen und verschlimmern dadurch die Augmentation. Daher müssen die Patienten sorgfältig über die Nebenwirkung-Augmentation aufgeklärt werden.

Beim Auftreten einer Augmentation muss die Dosis des eingesetzten Präparats reduziert werden. Levodopa sollte durch ein länger wirksames Präparat ersetzt werden. Auch bei den anderen Wirkstoffen kann ein Absetzen des ursprünglichen Präparats nötig werden.

Bei Ferritinwerten unter 50 µg/l wird eine Eisensubstitution empfohlen, weil vermutet wird, dass ein Eisenmangel ein Risikofaktor für die Augmentation ist. Bei hochgradig augmentierten Patienten wird der Umstieg auf ein Opioid empfohlen.

Second-Line-Therapie mit Opioden

Wenn die Dopaminantagonisten nicht wirken, es zu einer Augmentation gekommen ist oder andere Nebenwirkungen aufgetreten sind, können Opiode als Second-Line-Therapie eingesetzt werden. Der einzige für die RLS-Therapie zugelassene Wirkstoff ist Oxycodon in Kombination mit Naloxon.

Off-Label

Die Alpha-2-Delta-Liganden Gabapentin und Pregabalin haben sich in verschiedenen Studien als wirksam bei RLS erwiesen. Sie sind in Deutschland jedoch nicht zugelassen.

Zusätzliche Therapiemaßnahmen

Eine Eisensubstitution wird bei Ferritinwerten unter 50 µg/l (RLS) empfohlen. Die Substitution von Vitamin C und E sollte nur bei einem festgestellten Mangel oder einer urämischen RLS erfolgen. Viele Patienten verschaffen sich subjektiv Linderung, indem sie die betroffenen Gliedmaßen massieren, kalte Güsse oder Wärme anwenden, ob professionelle physikalische Therapien eine objektiv messbare Besserung erzielen können, ist bislang noch unbekannt. Die Effizienz einer Bewegungstherapie ist nur bei urämischer RLS bestätigt. Die apparative intermittierende Kompressionstherapie aus der Entstauungstherapie kann einigen Patienten ergänzend zur Arzneimitteltherapie Linderung verschaffen.

Bei sekundärer RLS steht die Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund.

Prognose

Der Verlauf des RLS ist chronisch progredient, dabei aber individuell sehr unterschiedlich. Viele Patienten bedürfen erst im höheren Lebensalter einer Behandlung. Andere Patienten sind durch das RLS und die Folgeerscheinungen stark in ihrer Lebensqualität eingeschränkt. Bislang gibt es nur symptomatische Therapien. Eine Heilung der RLS ist derzeit nicht möglich.

Prophylaxe

Eine Prophylaxe ist nicht bekannt.

Hinweise

Patienten mit einem Restless Legs Syndrom, die eine dopaminerge Therapie erhalten, sollten sorgfältig über das Risiko der Augmentation aufgeklärt werden. Besonders wichtig ist es, den Patienten zu vermitteln, dass eine Dosiserhöhung des eingesetzten Dopaminagonisten die Augmentation verschlimmert.