Genetische Faktoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Alzheimer. Das Apolipoprotein-E-Gen (ApoE) ist einer dieser genetischen Faktoren. Es tritt in drei Isoformen (ε2-, ε3- und ε4-Allele) auf, die mit einem unterschiedlichen Alzheimer-Risiko einhergehen. Wenige Fälle der Alzheimer-Demenz werden autosomal-dominant vererbt. Diese familiäre Alzheimer-Krankheit ist bedingt durch Mutation im APP-Gen, Präsenilin-1-Gen (PSEN1) und Präsenilin-2-Gen (PSEN2). Wie sich das gleichzeitige Auftreten von PSEN1-Mutationen und einer Mutation bei ApoE-ε3 auf die Betroffenen auswirkt, wurde nun erneut bei Menschen in Kolumbien untersucht.
Homozygote Christchurch-Mutation verzögert Beginn von Alzheimer
Die Region Antioquia im Nordwesten von Kolumbien tauchte bereits wiederholt in Studien und der Presse auf. In dieser Region lebt eine Großfamilie mit fast 6.000 Menschen, von denen über 1.000 Träger der E280A-Variante von PSEN1 sind. Den Trägern der Mutation droht mit nahezu 100%iger Sicherheit eine Alzheimer-Erkrankung – und das bereits früh, ab dem 40. Lebensjahr.
Im Jahr 2019 publizierten Wissenschaftler einen aufsehenerregenden Fallbericht. Eine Frau aus der Antioquia-Region in Kolumbien mit der PSEN1E280A-Variante entwickelte eine leichte kognitive Beeinträchtigung (mild cognitive impairment, MCI) in ihrem siebten Lebensjahrzehnt, also 30 Jahre später als erwartet. Die Frau wies neben der PSEN1-Variante auch eine homozygote Mutation im ApoE-ε3-Allel auf. Die nach ihrem Entdeckungsort in Neuseeland benannte Christchurch-Mutation reduzierte die Tau-Akkumulation und neuroinflammatorische Prozesse bei der Frau.
Wie wirkt sich heterozygote Christchurch-Mutation aus?
Die Christchurch-Mutation hat bei Homozygotie scheinbar einen protektiven Effekt. Forscher untersuchten nun, ob dieser Schutzeffekt auch auf Menschen zutrifft, die heterozygot für die Christchurch-Mutation sind. Die Ergebnisse wurden im renommierten Fachblatt „The New England Journal of Medicine“ publiziert.
Ein Team von Wissenschaftlern um Erstautorin Dr. Yakeel Quiroz von der Havard Medical School in Boston analysierte die Daten von 27 Teilnehmern mit einer Kopie der Christchurch-Variante unter 1.077 Trägern der PSEN1E280A-Variante aus der Großfamilie in Kolumbien. Ziel war es, das Alter zu Beginn kognitiver Beeinträchtigungen und Demenz in beiden Gruppen zu vergleichen (PSEN1- und Christchurch-Mutation vs. PSEN1 ohne Christchurch-Mutation). Bei zwei Teilnehmern wurde eine kraniale Bildgebund durchgeführt und bei vier Teilnehmern eine Autopsie.
MCI und Demenz treten bei Christchurch-Trägern später ein
Bei den Trägern der Christchurch-Mutation lag das mediane Alter zu Beginn der MCI bei 52 Jahren. In der gematchten Gruppe ohne die Mutation im ApoE-ε3-Allel traten die ersten kognitiven Beeinträchtigungen im Median fünf Jahre früher, mit dem 47. Lebensjahr, auf. Der Demenz-Beginn war bei den Christchurch-Trägern um vier Jahre verzögert (54 Jahre vs. 50 Jahre).
Ergebnisse der histopathologischen Untersuchungen
Vier Teilnehmer mit der Christchurch-Mutation und fünf ohne die Mutation stellten ihre Gehirne nach dem Tod der Wissenschaft zur Verfügung. Die Amyloid-Pathologie war bei den Trägern der Christchurch-Mutation tendenziell etwas ausgeprägter als unter den Kontrollen. Bedingt durch die geringe Teilnehmerzahl sind diese Ergebnisse jedoch nicht verlässlich. Die Tau-Pathologie war bei den Trägern der protektiven Mutation deutlich geringer ausgeprägt als bei den Kontrollen, was zum späteren MCI-Beginn passt.
Die regionale Verteilung der Amyloid- und Tau-Ablagerungen war in beiden Gruppen vergleichbar.
Heterozygotie ebenfalls mit protektivem Effekt
Die Studienergebnisse lassen einen verzögerten Beginn von MCI und Alzheimer-Demenz bei heterozygoten Trägern der Christchurch-Mutation im ApoE-ε3-Allel und gleichzeitiger PSEN1-Variante vermuten.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Vorhandensein einer Kopie des APOE3 Christchurch-Gens den Beginn des kognitiven Verfalls bei der vererbten Alzheimer-Erkrankung verzögern und zum Schutz vor den damit verbundenen Hirnschäden beitragen kann“, sagt Dr. Diego Sepulveda-Falla vom Institut für Neuropathologie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, der ebenfalls an der Studie beteiligt war.
