Genetische Ursachen für die Infantile Zerebralparese
Während man früher vor allem Geburtskomplikationen für die infantile Zerebralparese verantwortlich machte, kristallisiert sich seit einigen Jahren heraus, dass die Mehrzahl der Fälle wahrscheinlich genetische Ursachen hat. In 15-34% der Fälle von infantiler Zerebralparese kann mittlerweile eine genetische Ätiologie mithilfe von Exom-Sequenzierung festgestellt werden. In der Klinik werden dementsprechend Fälle von klinischer Zerebralparese in zunehmendem Maße gendiagnostisch aufgearbeitet.
Die Befunde der Gendiagnostik haben jedoch nur einen begrenzten Einfluss auf die klinische Versorgung der Patienten. Während in der Epilepsieforschung bereits systematisch untersucht wurde, wie sich genetische Befunde auf die klinische Behandlung auswirken, fehlte bisher eine vergleichbare Bewertung für die infantile Zerebralparese.
Bewertung nach dem Vorbild der Epilepsieforschung
Ein internationales Team um Dr. Sara Lewis und Dr. Michael C. Kruer vom Pediatric Movement Disorders Program des Phoenix Children’s Hospital in Phoenix Arizona hat nun die "Actionability" genetischer Befunde, das heißt deren klinische Umsetzbarkeit, bei infantiler Zerebralparese systematisch untersucht. Die Autoren entwickelten einen Bewertungsansatz basierend auf den etablierten Methoden der Epilepsieforschung und passten diese an die Infantile Zerebralparese an. Ziel der Studie war es, herauszufinden, inwieweit genetische Diagnosen die klinische Versorgung bei infantiler Zerebralparese beeinflussen können.
Analyse von veröffentlichten Daten aus fünf Kohorten
Die Studie analysierte Daten aus fünf veröffentlichten Kohorten, in denen bei insgesamt 1.841 Patienten Exom-Sequenzierungen durchgeführt worden waren. Zusätzlich wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt, um Evidenzen für therapeutische Ansätze für die identifizierten genetischen Ätiologien zu finden. Zur Beurteilung der klinischen Umsetzbarkeit definierte die Studie drei Kategorien von Interventionen: Behandlungen, die direkt auf den primären Krankheitsmechanismus abzielen, präventive Strategien sowie symptomatische Behandlungsansätze.
Um den klinischen Nutzen der Interventionen zu beurteilen, wurden folgende Faktoren herangezogen: die Schwere unbehandelter Krankheitsverläufe, die Sicherheit und Praktikabilität der Interventionen sowie deren erwartete Wirksamkeit. Jeder dieser Faktoren wurde auf einer Skala mit 0 bis 3 Punkten bewertet, wobei höhere Punktwerte stärker für eine klinische Intervention sprachen. Der klinische Nutzen einer Intervention insgesamt wurde auf einer Skala mit 0 bis 9 Punkten bewertet.
Klinischer Nutzen potenzieller Interventionen
Pathogene oder wahrscheinlich pathogene Genvarianten wurden bei 502 (27%) der 1.841 Patienten mit infantiler Zerebralparese identifiziert. Bei 140 (8%) der Patienten lag eine genetische Diagnose vor, die als „actionable“ bzw. klinisch umsetzbar eingestuft wurde und damit Anlass zu einer Änderung der Behandlung geben könnte. Für 45 von 101 Interventionen war der Evidenzlevel entsprechend der ClinGen-Kriterien niedrig (Evidenzklasse D oder niedriger). ClinGen ist eine von den US-amerikanischen National Institutes of Health unterstützte Ressource, die die klinische Relevanz von Genen und deren Varianten für den Einsatz in der Präzisionsmedizin und in der Forschung definiert.
Experimentelle Ansätze schneiden schlechter ab
Die Interventionen hatten einen errechneten klinischen Nutzen von 97% hinsichtlich der Schwere der Auswirkungen der Erkrankung, wenn der Patient nicht behandelt wurde. Hinsichtlich einer erwarteten moderaten bis hohen Wirksamkeit der Interventionen wurde ein klinischer Nutzen von 62% vorhergesagt. Präventive Maßnahmen zeigten den höchsten klinischen Nutzen, gefolgt von Behandlungen, die den primären Krankheitsmechanismus oder spezifische Symptome adressierten. Die Sicherheits- und Praktikabilitätsbewertungen der Interventionen variierten, wobei präventive Maßnahmen und etablierte Therapien wie diätetische Anpassungen oder FDA-zugelassene Medikamente im Allgemeinen besser abschnitten als experimentelle Ansätze wie die Gentherapie.
Vorteile genetischer Diagnostik bei infantiler Zerebralparese
Zu den Vorteilen der frühzeitigen genetischen Diagnose bei infantiler Zerebralparese gehören präzisionsmedizinische Behandlungsansätze. Die Evidenzbasis für viele dieser Behandlungen ist jedoch noch begrenzt. Weitere Studien sind daher erforderlich ist, um den klinischen Nutzen dieser Ansätze zu validieren.
Genetische Diagnosen haben jedoch auch über die Präzisionsmedizin hinausgehende Vorteile: Der Patient und seine Familie haben Klarheit über die Ursache der Erkrankung, können ihr Wissen für die Familienplanung nutzen und bekommen Zugang zu spezialisierten Gemeinschaften für seltene Erkrankungen.
