Neuroprotektive Wirkung von GLP-1-Rezeptoragonisten
Die Substitutionstherapie mit Dopamin ist derzeit Standardbehandlung beim Morbus (M.) Parkinson. Damit lassen sich zwar Symptome kontrollieren, der Krankheitsverlauf wird jedoch kaum beeinflusst. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Rezeptoragonisten, die zur Behandlung von Diabetes mellitus zugelassen sind, könnten einen krankheitsmodifizierenden Effekt bei M. Parkinson haben. GLP-1-Analoga überwinden die Blut-Hirn-Schranke und präklinische Daten deuten darauf hin, dass die Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren vor einer zytokinvermittelten Apoptose schützt und die Neurogenese fördert.
Lixisenatid ist einer der GLP-1 Rezeptoragonisten, die in aktuellen klinischen Studien als potenzielle Arzneimittel zur Therapie von M. Parkinson untersucht werden. Im Tiermodell für die Parkinson-Erkrankung wurde gezeigt, dass Lixisenatid über neuroprotektive Effekte verfügt [1].
LIXIPARK-Studie
Um den krankheitsmodifizierenden Effekt von Lixisenatid bei Patienten mit M. Parkinson zu untersuchen, wurde in Frankreich eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie durchgeführt.
Von Februar 2018 bis März 2020 wurden 156 Parkinson-Patienten im Alter von 40 bis 75 Jahren in die Studie aufgenommen. Die Parkinsondiagnose der Studienteilnehmer lag weniger als drei Jahre zurück und alle waren seit mindestens einem Monat auf eine stabile dopaminerge Arzneimitteldosis eingestellt. Nach der 1:1-Randomisierung erhielten Patienten der einen Gruppe für zwölf Monate zusätzlich zur dopaminergen Medikation subkutan Lixisenatid (10 µg/Tag für 14 Tage, danach 20 µg), Patienten der anderen Gruppe Placebo.
Patienten, die nach Dosiserhöhung unter inakzeptablen unerwünschten Arzneimittelwirkungen litten, konnten die Studie bis zum Ende mit 10 µg Lixisenatid fortführen. Nach zwölf Monaten folgte eine zweimonatige Auswaschphase. Primärer Endpunkt war die vom Basiswert ausgehende Änderung des Scores auf der Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Teil III (motor subscale, 0-132) nach zwölf Monaten. Je höher der Score desto größer die motorischen Einschränkungen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen in anderen Subskalen der MDS-UPDRS nach sechs, zwölf und 14 Monaten und in den Dosen des Levodopa-Äquivalents.
Lixisenatid stoppt Fortschreiten motorischer Beeinträchtigungen
Der Basiswert der MDS-UPDRS Teil III-Scores lag in beiden Gruppen bei etwa 15. Nach zwölf Monaten hatte sich der mittlere Score in der Lixisenatid-Gruppe um - 0,04 Punkte leicht verbessert. Dagegen wurde in der Placebogruppe eine Verschlechterung um 3,04 Punkte verzeichnet. Zusammengenommen resultierte ein signifikanter Unterschied von 3,08 Punkten zwischen beiden Gruppen (95%-Konfidenzintervall [KI] 0,86 bis 5,30; p = 0,007).
Nach 14 Monaten, einschließlich der 2-monatigen Auswaschphase, lag der mittlere MDS-UPDRS Teil III-Score in der Lixisenatid-Gruppe bei 17,7 (95%-KI 15,7 bis 19,7) und in der Placebogruppe bei 20,6 (95%-KI 18,5 bis 22,8). Weitere Ergebnisse zu sekundären Endpunkten unterschieden sich aber nicht wesentlich zwischen den beiden Gruppen.
Gastrointestinale Nebenwirkungen
Insgesamt hatten 28 Teilnehmer der Lixisenatid-Gruppe (36%) unter der höheren Dosis nicht akzeptable Nebenwirkungen und wechselten auf die reduzierte Dosis von 10 µg/Tag. In der Lixisenatid-Gruppe wurden vor allem mehr gastrointestinale Nebenwirkungen verzeichnet, insbesondere Nausea (46% vs. 12%), Erbrechen (13% vs. 3%) und gastroösophagealer Reflux (8% vs. 1%). Sechs Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichteten über Gewichtsverlust.
Stärken und Schwächen der Studie
Eine der Stärken der Studie war der Einschluss von Patienten im Frühstadium, früh genug im Krankheitsverlauf, um potenziell von neuroprotektiven Substanzen profitieren zu können. Darüber hinaus waren die Studienteilnehmer bereits stabil auf eine dopaminerge Arzneimitteltherapie eingestellt. Damit war die Wahrscheinlichkeit für Dosisänderungen als möglicher Störfaktor im Verlauf der 12-monatigen Studienzeit reduziert.
Es bleibt zu prüfen, ob der beobachtete Effekt von Lixisenatid auf die motorischen Fähigkeiten auch bei längerer Exposition anhält und auf andere Krankheitsstadien zutrifft. Ergebnisse zu sekundären Endpunkten standen nicht im Einklang mit denen zum primären Endpunkt. Da Lixisenatid im Rahmen der Studie nur in einer einzigen Dosis angewendet wurde (basierend auf Therapieempfehlungen für Diabetes mellitus), kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere Dosen bessere oder schlechtere Effekte bei Parkinson-Patienten bewirken.
Fazit
Eine einjährige Add-on-Therapie mit dem GLP-1 Rezeptoragonisten Lixisenatid bremste bei Parkinsonpatienten im frühen Krankheitsstadium das Fortschreiten der motorischen Symptomatik, war aber häufig mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden. Größere und längere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Lixisenatid bei der Behandlung der Parkinson-Erkrankung zu evaluieren.
