Die alternierende Hemiplegie des Kindesalters (AHC) ist eine seltene neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende Hemiparesen, Bewegungsstörungen und kognitive Defizite gekennzeichnet ist. Zusätzlich entwickeln viele Patienten anfallsartige Ereignisse, die schwer therapierbar sind und maßgeblich zur Morbidität beitragen. Eine kausale Therapie existiert bislang nicht.
Präzise Korrektur von ATP1A3-Mutationen
Im Juni 2025 wurde im Fachjournal 'Cell' eine Studie veröffentlicht, die in Zusammenarbeit des Jackson Laboratory, des Broad Institute und der Patientenorganisation RARE Hope entstand. Die Forschenden untersuchten, ob pathogene ATP1A3-Mutationen, die in rund 70 % der AHC-Fälle ursächlich sind, mithilfe von Prime Editing und Base Editing in Zell- und Tiermodellen gezielt korrigiert werden können
Hohe Korrektureffizienz in Zellen und Gehirngewebe
In patientenabgeleiteten Zellen wurden fünf ATP1A3-Mutationen mit einer Korrektureffizienz von 43 bis 90 % korrigiert. Für die in vivo-Experimente nutzte das Team zwei AHC-Mausmodelle (D801N und E815K). AAV9-Vektoren wurden postnatal in das zentrale Nervensystem injiziert. Im Kortex erreichten die Forschenden bis zu 48 % DNA-Korrektur und 73 % mRNA-Korrektur.
Reduktion anfallsartiger Ereignisse und Lebensverlängerung
Die Genkorrektur führte zu einer Wiederherstellung der ATPase-Aktivität. Klinisch zeigten sich deutliche Verbesserungen motorischer Defizite und kognitiver Einschränkungen.
Besonders relevant für die Epileptologie: In den Tiermodellen kam es zu einer deutlichen Reduktion von Anfallsereignissen. Zusätzlich verlängerte sich die Überlebenszeit der behandelten Tiere erheblich. Parallel untersuchte Ansätze einer ATP1A3-Transgen-Überexpression erzielten hingegen keine vergleichbaren Effekte.
Erstmals funktionelle Wirkung postnataler Genom-Editierung
Die Ergebnisse belegen erstmals, dass eine postnatale Prime-Editing-Genkorrektur im Gehirn nicht nur molekulare Defekte behebt, sondern auch anfallsartige Ereignisse in AHC-Mausmodellen reduziert. Damit liegt erstmals ein präklinischer Nachweis für die funktionelle Wirksamkeit von Prime Editing bei einer neurologischen Erkrankung in vivo vor.
Wichtiger Fortschritt für die präklinische Epilepsieforschung
Die Studie dokumentiert eine wirksame Korrektur von ATP1A3-Mutationen mit begleitender Reduktion anfallsartiger Ereignisse und Lebensverlängerung in Mausmodellen. Damit stellt sie einen relevanten Schritt für die präklinische Epilepsieforschung bei genetisch bedingten Erkrankungen mit Anfallsgeschehen dar. Weitere Studien müssen klären, inwieweit und wann sich diese Ansätze auf den Menschen übertragen lassen.
