RNA-Editing ist eine post-transkriptionelle Modifikation, bei der es zu Insertionen, Deletionen oder auch Konvertierungen von Nukleotiden innerhalb eines Transkripts kommt. Für diese Modifikationen sind u.a. Adenosindesaminasen für RNA (ADAR) verantwortlich, von denen mehrere Isoformen bekannt sind. Sie katalysieren z.B. die Desaminierung von Adenosin zu Inosin, das später von der Translations- und Spleiß-Maschinerie als Guanosin interpretiert wird. So kann es zu einer veränderten Aminosäuresequenz im späteren Protein kommen.
Die Temporallappenepilepsie
Epilepsie ist eine häufige, chronische neurologische Störung, die durch wiederkehrende spontane Anfälle gekennzeichnet ist. Die Temporallappenepilepsie (TLE) ist die häufigste Epilepsieform des Kindes- und Erwachsenenalters und tritt erstmals zwischen dem fünften und zehnten Lebensjahr auf. Dabei kommt es zu veränderten zellulären Signalwegen, dem Verlust von Neuronen, einer Gliose, zu entzündlichen Prozessen und auch zu einer Umstrukturierung von Verbindungen und extrazellulären Strukturen. Ebenso wurde bereits ein verändertes RNA-Editing in Hippocampus-Proben eines experimentellen TLE-Modells beschrieben.
Der Zusammenhang zwischen miRNA, ADAR und TLE
Bei microRNAs (miRNAs) handelt es sich um kurze, nicht-kodierende RNA-Abschnitte, die post-transkriptionell die Genexpression modulieren. Im menschlichen Gehirn spielen miRNAs eine wichtige Rolle bei den erregbaren Eigenschaften von Neuronen, indem sie synaptische Strukturen, Gliafunktionen und Entzündungsreaktionen beeinflussen. Eine Dysregluation der miRNAs wurde auch bei Patienten mit Epilepsie beobachtet. ADARs wirken wiederum auch auf nicht-kodierende RNAs wie z. B. miRNAs.
miRNAs bei Patienten mit Temporallappenepilepsie untersucht
Das Ausmaß, in dem miRNAs bei menschlicher TLE editiert werden, ist bisher kaum untersucht worden. Es könnte aber Auswirkungen auf das Verständnis haben, wie miRNAs die Genexpression bei Epilepsie kontrollieren und auch auf die Entwicklung von diagnostischen Biomarkern oder Therapeutika. Daher hat nun eine Gruppe von Forschern das Vorkommen und das Ausmaß des miRNA-Editings in Schläfenlappenproben von Patienten mit TLE näher untersucht.
miRNA-Editing und ADAR sind bei TLE verändert
Für die Untersuchungen wurde Hippocampusgewebe von elf Patienten gespendet, die sich wegen behandlungsresistenter TLE einer chirurgischen Resektion unterzogen hatten. Entsprechendes Kontrollgewebe wurde durch Obduktionen erworben. Als erstes wurden verschiedene ADAR-Isoformen quantifiziert. Dabei zeigte sich, dass bei Epilepsiepatienten ADAR1 um das Dreifache höher exprimiert war als in Kontrollgeweben.
miRNA mit hoher biologischer Relevanz verändert
Das miRNA-Editing wurde mittels RNA-Sequenzierung und Western blotting näher untersucht. Die Mehrheit des miRNA-Editing im Hippocampus bei TLE-Patienten und Kontrollpersonen war dabei ähnlich. Dennoch fand sich bei über 40 der über 700 identifizierten miRNAs ein geringes bis hohes Editing. Die microRNA mit der am stärksten veränderten Editierung war die 21 Nukleotide lange miR-376a-3p, die auf Chromosom 14 kodiert ist, eine mäßig exprimierte, im Gehirn angereicherte miRNA darstellt und vermutlich eine hohe potenzielle biologische Relevanz besitzt.
Hinweise auf Beteiligung an Pathophysiologie der TLE
Um die Funktion von miR-376a-3p näher zu testen, wurden die veränderte miR-376a-3p in aus menschlichen pluripotenten Stammzellen abgeleiteten Neuronen modelliert. Eine Verringerung der editiertem miR-376a-3p führte dabei zu einem Anstieg von Transkripten, die mit der mitochondrialen Funktion und dem Stoffwechsel in menschlichen Neuronen zusammenhängen. Insgesamt deuten die Ergebnisse damit darauf hin, dass ein differenziertes miRNA-Editing zu veränderten (zellulären) Funktionen führt, die für die Pathophysiologie der TLE und möglicherweise auch für andere Störungen der neuronalen Übererregbarkeit relevant sind.
