Ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) ist durch Zytopenien, abnormen zytogenetischen Befunden und eine Dysplasie im Knochenmark charakterisiert. Die Dysplasie fehlt bei der klonalen Zytopenie unklarere Signifikanz (engl. clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS), betonte Professor Dr. Agnieszka Wierzbowska von der Universitätsklinik in Lodz, Polen. Als genetische Befunde werden eine somatische Mutation in einem Treibergen für myeloische Neoplasien in einer Allelfrequenz von mindestens 2 % oder eine nicht-MDS-definierende klonale zytogenetische Aberration bei Patienten ohne myeloide Neoplasie gefordert.
CCUS ist nicht selten
Mehr als ein Viertel der Menschen mit einer idiopathischen Zytopenie unklarer Signifikanz (ICUS) weisen ein CCUS auf, berichtete Wierzbowska. Das belegt eine prospektive Studie mit 144 Patienten mit Verdacht auf ein MDS aufgrund mindestens einer unerklärlichen Zytopenie. Bei 17 % bestätigte sich nach morphologischen, durchflusszytometrischen und zytogenetische Untersuchungen die Verdachtsdiagnose MDS, bei 15 % ergab sich ein MDS-ähnliches Bild mit wenigen Dysplasien, die nicht für eine MDS-Diagnose ausreichten und bei 69 % keine Dysplasie. In den beiden Gruppen ohne Dysplasie im Sinne der MDS-Diagnose wurde allerdings häufig mindestens eine MDS-assoziierte somatische Mutation identifiziert. Letztlich erhielten 28 % der Patienten der Gesamtgruppe die Diagnose CCUS. Besonders häufig waren Alterationen der Gene TET2, DNMT3A und TP53. In der Validierungskohorte waren auch Mutationen von ASXL1 und SRSF2 häufig. Letztlich ist das Mutationsspektrum von MDS und CCUS sehr ähnlich, nur SF3B1 war bei den Patienten ohne Dysplasie kaum mutiert. Ausgeprägte Unterschiede in Blutzellzahlen oder der Allelfrequenz der Mutationen bei MDS und CCUS fanden sich nicht.
Risiko für myeloide Neoplasien deutlich erhöht
In einer anderen prospektiv ausgewerteten Kohorte von 638 Personen mit ICUS entwickelte jeder Vierte im Verlauf von mehreren Jahren eine myeloische Neoplasie. Gegenüber den Personen mit ICUS ohne mutierte Klone hatten diejenigen mit CCUS ein 13,9fach höheres Risiko für die Entwicklung einer myeloischen Neoplasie, erklärte Wierzbowska. Das Risiko war aber in der CCUS-Population sehr unterschiedlich. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von myeloproliferativer Erkrankung (MPN), MDS oder akuter myeloischer Leukämie (AML) war assoziiert mit einer höheren Anzahl an Mutationen, der Größe des Klons (Variantenallelfrequenz, VAF) und mit Mutationsmustern mit hoher prädiktiver Wahrscheinlichkeit für eine myeloische Neoplasie. Solche Muster waren Mutationen in Splicosom-Genen (z.B. SF3B1) und Mutationen in JAK2, RUNX1, TET2, DNMT3A und/oder ASXL1 alleine oder gemeinsam mit andren Mutationen. Dazu hat die Zunahme der VAF und die Akquise neuer Mutationen im Verlauf einen ungünstigen Einfluss auf das Neoplasierisiko.
Risikoabschätzung mit Scores
Auf Basis einer Biobank im Vereinigten Königreich wurde der Clonal Hepatopoieses Risk Score (CHRS) entwickelt. Als prognostisch ungünstige Variablen gehen in den Score ein: keine einzelne DNMT3A-Mutation, Hochrisikomutationen (Mutationen in Splicingfaktor-Genen, AML-assoziierten Genen wie IDH1, IDH2, FLT3 und RUNX1, Mutationen in JAK2 und TP53), mehr als zwei Mutationen, VAF ≥ 0,2, Alter von über 65 Jahren, CCUS vs. ICUS, Erythrozytenverteilungsbreite ≥15 und mittleres Blutzellvolumen > 100. In der untersuchen Kohorte wiesen 1,1 % ein hohes Risiko für die Entwicklung einer myeloischen Neoplasie auf, 10,5 % entsprachen der intermediären Risikokategorie und 88,4 % hatten ein niedriges Risiko. Bei einem hohen Risiko lag die 10-Jahres-Wahrscheinlichkeit für das Gesamtüberleben bei 51,2 %, bei intermediärem Risiko bei 84,0 % und bei niedrigem Risiko bei 93,7 %. Ein weiterer validierter Risikoscore ist der Clonal Cytopenia Risk Score (CCRS), der drei Schlüsselfaktoren für eine ungünstige Prognose verwendet: Nachweis einer Splicingfaktor-Mutation (2 Punkte), eine Thrombozytenzahl von <100 × 109/l (2,5 Punkte) und mehr als 2 Mutationen (3 Punkte). Mit diesem vereinfachten Score lässt sich das leukämiefreie Überleben gut vorhersagen, wobei mit 10 % mehr Patienten in die Hochrisikokategorie fallen als mit dem CHRS. Das kumulative Risiko, innerhalb von zwei Jahren eine myeloische Neoplasie zu entwickeln, lag in der Hochrisikogruppe bei 37,2 %.
Umsetzung in der Klinik
Wierzbowska sieht für beide Scores eine wichtige Rolle und ein hohes Potenzial für die Integration in die Klinik. Bei einem hohen Risiko schlägt sie eine höherfrequente Kontrolle der Patienten vor, wobei ein Next-Generation-Sequencing möglichst jährlich wiederholt werden sollte. Wichtig können die Scores in Zukunft auch sein, um geeignete Patientenpopulationen für Interventionsstudien zu definieren. Die Hochrisikopatienten können am ehesten von einer Therapie profitieren, meinte sie.
