Das merkt Professor Dr. Pau Montesinos von der Abteilung für Hämatologie der Universitätsklinik in Valencia, Spanien, auch an einer abnehmenden Zahl von Patienten, die pro Jahr in das Register PETHEMA-PALG APL eingeschlossen werden [1]. Wie er anlässlich der Veranstaltung „Acute Leukemias XVIII“ in München berichtete, beteiligen sich neben Spanien auch Länder in Ostereuropa und Südamerika an der Registrierung.
Heterogene APL-Kohorte
Für seine aktuelle Analyse standen Daten von 4.156 Patienten zur Verfügung, von denen 2.740 protokollgemäß behandelt worden waren, 407 hatten ein anderes Protokoll erhalten, weitere 350 waren an einer sekundären APL erkrankt, 147 waren als unfit eingestuft, bei 95 lag keine genetische Charakterisierung vor, 50 waren früh verstorben. In den letzten drei Gruppen war ein reduzierter Allgemeinzustand (ECOG-Performancestatus [PS] 3-4) deutlich häufiger und die mediane Leukozytenzahl deutlich höher als in den übrigen Gruppen.
OS schlechter als in Studien
Im Register zeigte sich über die Zeit deutlich die Verbesserung des OS durch die Weiterentwicklung der APL-Therapie. Das höchste OS fand sich nach Einführung von Arsentrioxid (ATO) zusätzlich zu All-Trans-Retinsäure (ATRA) in die Induktionstherapie.
Die schlechteste Prognose hatten Patienten, für die keine Ergebnisse zu einer genetischen Testung vorlagen und für diejenigen mit sekundärer APL. Das Gesamtüberleben (engl. overall survival, OS) blieb im Register über alle Patienten hinweg hinter dem zurück, was im Rahmen des empfohlenen Studienprotokolls in entsprechenden Phase-III-Studien berichtet worden war [2,3]. Nach einem Jahr lag die OS-Rate bei 82%, nach fünf Jahren bei 74% und nach zehn Jahren bei 69%.
Viele der späten Todesfälle sind allerdings dem steigenden Lebensalter geschuldet oder auch Folge der Chemotherapie vor Einführung des ATRA+ATO-Regimes. Das Hauptproblem ist und bleibt die Häufigkeit früher Todesfälle, betonte Montesinos. Die sind besonders häufig bei den von einer APL Betroffenen mit einem ECOG-PS von 3 oder 4 und bei einer APL mit hohem Risiko.
Ursachen für frühe Todesfälle
Die Rate früher Todesfälle lag im PETHEMA-Register bei 15,4%. Besonders hoch war die Rate früher Todesfälle bei sekundärer APL (23,5%), fehlender Genetik (28,6%) und unfitten Patienten (78,3%). Von den Patienten, die von Erkrankungscharakteristika und Therapieregime dem Register-Protokoll entsprachen, verstarben 9,9% früh.
Die häufigste Ursache für einen frühen Tod (innerhalb von 30 Tagen nach Diagnose) war in allen Gruppen Blutungen, vor allem im Zentralnervensystem (72%) und insbesondere in der ersten Woche nach Diagnose. Risikofaktoren für den frühen Tod waren eine hohe Leukozytenzahl, ein schlechter Allgemeinzustand und ein Kreatinin oberhalb des oberen Grenzwerts der Norm.
Bei sekundärer APL waren Infektionen ebenso häufig wie Blutungen die Ursache für ein frühes Versterben der Betroffenen. Thrombosen wurden insbesondere bei den unfitten Patienten häufig als Ursache eines frühen Versterbens festgestellt (14,3%).
Behandlung immer in erfahrenen Zentren
Die Registerleitung empfiehlt dringend, dass Patienten mit APL nur von einem erfahrenen Team in einem Zentrum mit dokumentiertem schnellen Zugang zur genetischen Diagnose, der breiten Verfügbarkeit verschiedener Blutprodukte und von ATO, ATRA und Chemotherapie behandelt werden sollte. Die frühen Todesfälle bleiben aber auch dann ein Problem, für das Montesinos keine Lösung parat hatte.
Ausblick
Aktuell vergleicht die Studie TUD-APOLLO-064 die Hinzunahme von Idarubicin zu ATRA und ATO bei Patienten mit Hochrisiko-APL mit dem Standard ATRA plus Chemotherapie nach dem AIDA-Schema [4]. Außerdem läuft eine retrospektive Kohortenstudie der Phase-IV zur Langzeitsicherheit von ATRA + ATO bei APL mit niedrigem oder intermediärem Risiko [5]. Montesinos hofft außerdem, dass endlich die aus China stammende orale Formulierung von ATO auf den Markt kommt.
