Die bakterielle Prostatitis stellt weltweit ein relevantes Gesundheitsproblem dar. Etwa ein Prozent aller Männer sind im Laufe ihres Lebens betroffen. Die Erkrankung wird überwiegend durch uropathogene Escherichia coli (UPEC) verursacht, die aus der Harnröhre oder der Blase in die Prostata aufsteigen. Klinisch sind akute und chronische Verläufe mit erheblicher Morbidität beschrieben.
Die Therapie ist häufig langwierig und erfordert hoch dosierte Antibiotika über mehrere Wochen. Dennoch treten bei mehr als der Hälfte der Patienten innerhalb eines Jahres Rezidive auf. Die Ursachen für die hohe Rückfallrate sind nicht vollständig geklärt. Seit Langem vermuten Forscher jedoch, dass Bakterien in Prostatazellen eindringen, um dem Immunsystem und Antibiotika zu entgehen; direkte Belege hierfür fehlten lange.
Eine im Labor gezüchtete Mini-Prostata als neues Forschungsmodell
Ein zentrales Hindernis für die Erforschung der Pathogenese war bislang das Fehlen geeigneter experimenteller Modelle, die die komplexe Zellarchitektur des Prostataepithels realitätsnah abbilden. Klassische Zelllinien oder Tiermodelle erlaubten nur eingeschränkte Aussagen zur Interaktion zwischen Erregern und differenzierten Prostataepithelzellen.
Vor diesem Hintergrund entwickelte ein interdisziplinäres Forschungsteam der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) zusammen mit Kollegen des Universitätsklinikums Würzburg (UKW), des Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) und der Universität Münster ein zweidimensionales „Mini-Prostata“-Organoidmodell aus adulten Stammzellen, das wesentliche Merkmale des Prostataepithels reproduziert. Die Ergebnisse ihrer Arbeit wurden in der Fachzeitschrift 'Nature Microbiology' publiziert.
Gezielte Generierung luminaler Prostataepithelzellen im Labor
Durch Supplementierung mit 5α-Dihydrotestosteron gelang eine gezielte Differenzierung basaler Stammzellen zu luminalen Epithelzellen. Transkriptomische Analysen bestätigten die Vergleichbarkeit des Modells mit murinem Prostatagewebe und bestehenden dreidimensionalen Organoidansätzen. Damit stand erstmals ein experimentelles System zur Verfügung, das funktionell auf die für Infektionsprozesse relevante Zellpopulation der Prostata ausgerichtet ist.
Schlüssel-Schloss-Prinzip ermöglicht das Eindringen der Bakterien
Der Eintritt der Bakterien in die Prostatazellen folgt einem klar definierten molekularen Prinzip. Das bakterielle Protein FimH fungiert dabei als „Schlüssel“, der an einen spezifischen Rezeptor auf der Oberfläche der luminalen Prostatazellen bindet. Als entsprechendes „Schloss“ identifizierten die Forscher die prostataspezifische saure Phosphatase (PPAP).
Nur wenn diese Bindung zustande kommt, können die Bakterien in die Zellen eindringen, sich dort vermehren und die Infektion etablieren. Der Zellinvasionsprozess ist somit ein gezielt gesteuerter Vorgang und kein zufälliges Ereignis.
Blockade der Zellinvasion durch D-Mannose
Neben der Aufklärung des Infektionswegs untersuchte das Team auch Möglichkeiten, diesen Mechanismus zu unterbrechen. Dabei zeigte sich, dass das Zuckermolekül D-Mannose die Bindung von FimH an den Prostatarezeptor blockieren kann.
D-Mannose wirkt dabei als „Scheinschloss“: Das bakterielle Adhäsin bindet an das Zuckermolekül statt an den Rezeptor auf der Zelloberfläche. In Laborversuchen führte dies zu einer signifikanten Verringerung der Infektionsrate. Aussagen zur klinischen Wirksamkeit wurden nicht getroffen.
Neuer Einblick in die Pathogenese – und neue Forschungsfragen
Die Studie liefert erstmals einen detaillierten molekularen Mechanismus für das gezielte Eindringen uropathogener E. coli in Prostataepithelzellen. Damit wird die bakterielle Prostatitis mechanistisch enger an andere Formen der Harnwegsinfektion eingeordnet. Angesichts zunehmender Antibiotikaresistenzen sehen die Autoren in der detaillierten Aufklärung solcher Infektionsmechanismen eine Voraussetzung für die Entwicklung zukünftiger, nicht-antibiotischer Behandlungsansätze.
Offen bleibt, welche Rolle alternative Wirtsrezeptoren spielen und wie Escherichia coli nach dem Eindringen in Prostatazellen überlebt und sich vermehrt. Ebenso sind die funktionellen Konsequenzen der sezernierten PPAP-Isoform im Infektionsgeschehen weiter zu klären.
