Dinutuximab beta

Anwendung

Dinutuximab beta ist zugelassen zur Behandlung des Hochrisiko-Neuroblastoms bei Patienten ab einem Alter von 12 Monaten nach Induktionschemotherapie mit mindestens partieller Remission. Die Therapie schließt sich an eine myeloablative Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation an. Darüber hinaus kann Dinutuximab beta auch bei rezidivierten oder therapieresistenten Neuroblastomen eingesetzt werden – unabhängig davon, ob eine Residualerkrankung vorliegt. Vor Beginn der Behandlung eines Rückfalls ist eine Stabilisierung fortschreitender Krankheitsverläufe mit geeigneten Maßnahmen erforderlich.

Bei Patienten mit therapierefraktären oder rückfälligen Verläufen sowie bei unvollständigem Ansprechen auf eine Erstlinientherapie wird eine Kombination von Dinutuximab beta mit Interleukin-2 (IL-2) empfohlen.

Anwendungsart

Dinutuximab beta wird als intravenöse Infusion verabreicht und kann über einen peripheren oder zentralvenösen Katheter gegeben werden. Andere intravenös applizierte Arzneimittel sind über einen separaten Zugang zu infundieren.

Bei kontinuierlicher Applikation erfolgt die Gabe mittels Infusionspumpe mit einer Flussrate von 2 ml pro Stunde (entspricht 48 ml pro Tag). Bei 8-stündiger Tagesinfusion entspricht die Flussrate etwa 13 ml/h.

Wirkmechanismus

Dinutuximab beta ist ein chimärer monoklonaler Antikörper vom IgG1-Subtyp, der gezielt an das Gangliosid GD2 bindet. Dieses Oberflächenmolekül wird in hoher Dichte auf Neuroblastomzellen exprimiert, ist jedoch auf gesunden Geweben nur in begrenztem Maß vorhanden.

Durch die Bindung an GD2 löst Dinutuximab beta immunvermittelte Abwehrmechanismen aus, insbesondere eine komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass der Antikörper in Anwesenheit humaner Effektorzellen (z. B. NK-Zellen oder Granulozyten) eine dosisabhängige Lyse GD2-positiver Tumorzellen bewirkt. In präklinischen Studien konnte zudem eine Hemmung der Metastasierung beobachtet werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Dinutuximab beta wird ausschließlich als intravenöse Infusion verabreicht.
• Die maximale mittlere Serumkonzentration am Ende einer kontinuierlichen Infusion beträgt etwa 11,2 ± 3,3 mg/l.

Verteilung

• Das zentrale Verteilungsvolumen liegt im Mittel bei 2,04 ± 1,05 Litern.
• Das periphere Verteilungsvolumen wird mit durchschnittlich 2,65 ± 1,01 Litern angegeben.

Metabolismus

• Die Eliminationswege wurden bislang nicht gezielt untersucht.
• Es wird angenommen, dass Dinutuximab beta wie andere monoklonale Antikörper durch proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

• Die mittlere Clearance nach Langzeitinfusion beträgt 0,72 ± 0,24 l/Tag/m².
• Das Akkumulationsverhältnis der maximalen Konzentration (Cmax) liegt nach 5 Zyklen bei etwa 1,13 ± 0,54.
• Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt durchschnittlich 8,7 ± 2,6 Tage.
• Eine erhöhte Clearance wurde bei Patienten mit hohen Antikörpertitern gegen Dinutuximab beta beobachtet – unabhängig davon, ob die Antikörper neutralisierende Eigenschaften hatten.

Dosierung

Behandlungszyklus

• Die Therapie umfasst 5 Zyklen à 35 Tage.
• Pro Zyklus beträgt die Gesamtdosis 100 mg/m² Körperoberfläche.

Art der Verabreichung

Es stehen zwei Infusionsschemata zur Verfügung:

• Kontinuierliche Infusion über 10 Tage (240 Stunden): Tägliche Dosis von 10 mg/m² bei einer Infusionsdauer von 24 Stunden pro Tag
• Tägliche 8-Stunden-Infusion an 5 Tagen (Zyklus-Tage 1–5): Einzeldosis von 20 mg/m² pro Tag bei einer Infusionsdauer von jeweils 8 Stunden

Kombination von Dinutuximab beta mit Interleukin-2 (IL-2)

• IL-2-Dosierung: 6 × 10⁶ IE/m²/Tag subkutan an zwei 5-Tages-Zeiträumen pro Zyklus bei einer Gesamtdosis von 60 × 10⁶ IE/m² pro Zyklus
• Zeitpunkte der IL-2-Gabe: 1. Zyklusbeginn IL-2 7 Tage vor Start von Dinutuximab beta sowie 2. Zyklusbeginn IL-2 zeitgleich mit Tagen 1–5 der Dinutuximab-beta-Gabe

Behandlungsbeginn – Voraussetzungen

Die Therapie darf erst gestartet werden, wenn folgende Parameter erfüllt sind:

• Sauerstoffsättigung: >94 % (Raumluft)
• Knochenmarkfunktion: Neutrophile ≥500/μl, Thrombozyten ≥20.000/μl sowie Hämoglobin >8,0 g/dl
• Leberfunktion: ALT/AST < 5 × ULN
• Nierenfunktion: GFR oder Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m²

Dosisanpassung

• Bei Nebenwirkungen kann die Dosis um 50 % reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden.
• Die Infusionsdauer kann entsprechend verlängern oder die Rate auf bis zu 3 ml/h erhöht werden (bei kontinuierlicher Infusion), sofern gut verträglich.
• Detaillierte Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen sind der Fachinformation zu entnehmen. 

Nebenwirkungen

Sehr häufig unter Dinutuximab beta berichtete Nebenwirkungen umfassen:

• Infektionen
• Anämie, Leukopenie, Neutropenie sowie Thrombozytopenie
• Überempfindlichkeit sowie Zytokinfreisetzungssyndrom
• Flüssigkeitsretention
• Kopfschmerzen
• Mydriasis, Pupillotonie, Augenödem
• Tachykardie
• Hypotonie sowie Kapillarlecksyndrom
• Hypoxie und Husten
• Erbrechen, Diarrhö, Obstipation sowie Stomatitis
• Pruritus, Ausschlag und Urtikaria
• Pyrexie und Schüttelfrost
• Gewichtszunahme

Häufige Nebenwirkungen, die potenziell unter Dinutuximab beta auftreten können, umfassen:

• Sepsis
• Lymphopenie
• Anaphylaktische Reaktionen
• Verminderter Appetit
• Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie sowie Hypokalzämie
• Agitiertheit und Angst
• Periphere Neuropathie, Parästhesie, Schwindel und Tremor
• Opthalmoplegie, Papillenödem, Akkommodationsstörung sowie Photophobie
• Herzinsuffizienz und Perikarderguss
• Hypertonie
• Bronchospasmus, Dyspnoe, Lungenödem und respiratorische Insuffizienz
• Übelkeit, Lippenödem, Aszites und Ileus
• Dermatitis, Erythem, Petechien und Lichtempfindlichkeitsreaktionen
• Muskelspasmen
• Oligurie, Harnretention und Proteinurie
• Reaktionen an der Injektionsstelle

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Dinutuximab beta zu beachten:

• Untersuchung zu Wechselwirkungen: Es wurden keine gezielten Interaktionsstudien durchgeführt. Theoretisch kann es jedoch zu einer verminderten Aktivität von Cytochrom-P450-Enzymen kommen, da Dinutuximab beta die Konzentration proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und IL-6 beeinflusst. Eine veränderte Wirkung gleichzeitig verabreichter Arzneimittel kann somit nicht ausgeschlossen werden.
• Kortikosteroide: Aufgrund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften sollten systemische Kortikosteroide in einem Zeitraum von zwei Wochen vor Beginn bis eine Woche nach Abschluss der Behandlung mit Dinutuximab beta vermieden werden. Ausnahmen gelten nur bei vital bedrohlichen Zuständen.
• Impfstoffe: Impfungen sollten während der Behandlung mit Dinutuximab beta sowie bis zehn Wochen nach Abschluss des letzten Zyklus nicht durchgeführt werden. Ursache sind immunstimulierende Effekte mit potenziellem Risiko neurologischer Komplikationen.
• Intravenöse Immunglobuline: Die gleichzeitige Gabe von intravenösen Immunglobulinen wird nicht empfohlen, da sie die durch Dinutuximab beta vermittelte antitumorale zelluläre Zytotoxizität negativ beeinflussen könnten.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Dinutuximab beta ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Akute Graft-versus-Host-Reaktion (GvHR), Grad 3 oder 4 sowie extended GvHR

Schwangerschaft

Dinutuximab beta sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, da es potenziell plazentagängig und schädigend für das Neugeborene ist.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Dinutuximab beta in die Muttermilch übergeht. Daher sollte das Stillen während der Therapie mit dem Wirkstoff einschließlich sechs Monate lang nach der letzten Gabe unterbrochen werden.

Verkehrstüchtigkeit

Dinutuximab beta kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr sowie zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigen. Während der Behandlung wird daher vom Führen von Fahrzeugen und dem Arbeiten mit Maschinen abgeraten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Dinutuximab beta zu beachten:

• Rückverfolgbarkeit: Die genaue Dokumentation des Wirkstoffnamens und der Chargennummer ist notwendig, um eine lückenlose Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten.
• Schmerzmanagement: Therapiebegleitende neuropathische Schmerzen manifestieren sich typischerweise zu Beginn der Behandlung. Eine Vorbehandlung mit Analgetika, einschließlich Opioiden, ist erforderlich. Empfohlen wird eine Kombination aus Nichtopioid-Schmerzmitteln, Gabapentin und Opioiden.
• Nichtopioid-Analgetika: Paracetamol oder Ibuprofen sollten während der gesamten Behandlungsdauer regelmäßig verabreicht werden.
• Gabapentin: Die Gabe beginnt drei Tage vor der ersten Infusion, beginnend mit 10 mg/kg/Tag, steigert sich bis zur Dreifachgabe von 10 mg/kg/Tag oral ab dem Vortag der Infusion. Die Maximaldosis beträgt 300 mg. Ein Ausschleichen erfolgt nach Therapieende oder nach Absetzen von Morphin.
• Opioide: Morphin ist Teil der Standardtherapie. Es erfolgt eine Bolusgabe zwei Stunden vor Beginn der Dinutuximab-beta-Infusion, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion, die je nach Bedarf angepasst oder ausgeschlichen wird. Alternativ können orale Morphinpräparate oder Tramadol eingesetzt werden.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Es können schwere allergische Reaktionen inklusive Anaphylaxie und Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auftreten. In diesen Fällen ist die Behandlung sofort abzubrechen und eine Notfallbehandlung einzuleiten.
• Prämedikation: Etwa 20 Minuten vor jeder Infusion soll ein Antihistaminikum intravenös verabreicht werden. Eine wiederholte Gabe alle 4–6 Stunden kann notwendig sein. Während der ersten zwei Zyklen ist eine engmaschige Überwachung erforderlich.
• Notfallmedikation: Antihistaminika, Adrenalin und Kortikosteroide sollten während der Infusion jederzeit verfügbar sein, um schwere allergische Reaktionen schnell zu behandeln.
• Kapillarlecksyndrom (CLS): CLS kann innerhalb weniger Stunden nach Therapiebeginn auftreten und äußert sich durch Hypotonie und Tachykardie. Eine engmaschige Überwachung von Kreislauf und Atmung ist erforderlich.
• Augenerkrankungen: Sehprobleme können auftreten. Bei reversibler Akkommodationsstörung ist keine Anpassung notwendig. Bei schwerer Augentoxizität (Grad 3) ist die Behandlung zu unterbrechen und eine augenärztliche Abklärung erforderlich.
• Periphere Neuropathien: Bei persistierenden motorischen oder sensorischen Ausfällen muss eine nicht entzündliche Ursache ausgeschlossen werden. Bei relevanten Symptomen ist eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung notwendig.
• Zentrale Neurotoxizität: Zentralnervöse Komplikationen machen einen sofortigen Infusionsstopp und eine umgehende symptomatische Therapie erforderlich. Bei schwerwiegenden oder wiederkehrenden neurologischen Störungen ist die Therapie dauerhaft zu beenden.
• Systemische Infektionen: Eine bestehende Infektion muss vor Therapiebeginn behandelt und unter Kontrolle sein. Das Infektionsrisiko ist insbesondere bei Patienten mit zentralem Venenkatheter erhöht.
• Hämatologische Toxizitäten: Es kann zu Anämien, Thrombozytopenien oder Neutropenien kommen. Solange sich schwere Blutbildveränderungen vor dem nächsten Zyklus auf mindestens Grad 2 bessern, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Laborwertkontrollen: Leberfunktion und Elektrolyte sind regelmäßig zu überwachen, um therapiebedingte Veränderungen frühzeitig zu erkennen.

Alternativen

In Europa ist Dinutuximab beta derzeit der einzige zugelassene anti-GD2-Antikörper zur Behandlung des Hochrisiko-Neuroblastoms bei Kindern ab 12 Monaten.  

Wirkstoff-Informationen

Molare Masse: 144.98 kDa