Enalapril

Anwendung

Enalapril ist zur Behandlung der Hypertonie sowie der symptomatischen Herzinsuffizienz und zur Prävention der symptomatischen Herzinsuffizienz bei Patienten mit asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion (LVEF ≤ 35%) indiziert. Aufgrund der längeren Wirkdauer im Vergleich zu Captopril wird Enalapril bei der Hypertonie-Behandlung einmal täglich oral eingenommen, dabei ist die Dosis individuell dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck anzupassen.

Anwendungsart

Als Filmtablette ist Enalapril unabhängig von den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Zusätzlich steht der Wirkstoff für Kinder unter 18 Jahren als Schmelztablette zur Verfügung. Diese kann mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden, indem die Schmelztablette auf die Zunge oder in die Wangentasche gelegt und aufgelöst wird.

Wirkmechanismus

Enalapril gehört wie auch Ramipril, Captopril, Lisinopril, Perindopril und Zofenopril der Klasse der ACE-Inhibitoren an. „ACE“ (angiotensin converting enzyme) ist ein Enzym, welches die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II wirkt zum einen direkt und zum anderen auch indirekt vasokonstringierend durch Freisetzung von Catecholaminen aus dem Nebennierenmark, durch Erleichterung der Noradrenalin-Freisetzung und durch Erhöhung des Sympathikustonus. Diese Faktoren tragen alle zu einer Blutdrucksteigerung bei. Weiterhin bedingt Angiotensin II die Freisetzung von Aldosteron, auch bekannt als „Dursthormon“, weshalb eine ACE-Hemmung durch Enalapril zusätzlich eine schwache diuretische Wirkung mit bedingt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Enalapril wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration nach etwa einer Stunde erreicht wird.
• Die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 60% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• Nach der Resorption wird Enalapril rasch zu Enalaprilat, dem aktiven Metaboliten, hydrolysiert.
• Die maximale Konzentration von Enalaprilat tritt etwa 4 Stunden nach Einnahme auf.
  Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat beträgt bei Mehrfachgabe rund 11 Stunden.
• Steady-State-Plasmaspiegel werden bei normaler Nierenfunktion nach etwa 4 Tagen erreicht.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung von Enalaprilat liegt im therapeutischen Bereich bei unter 60%.

Metabolismus

• Enalapril wird im Wesentlichen nur durch Hydrolyse zu Enalaprilat metabolisiert.
• Weitere relevante Stoffwechselwege sind nicht bekannt.

Elimination

• Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren.
• Im Urin liegt etwa 40% der Dosis als Enalaprilat und rund 20% als unverändertes Enalapril vor.

Dosierung

Die Anfangsdosis beträgt 5 mg bis maximal 20 mg Enalapril einmal täglich. Bei leichter Hypertonie beträgt die empfohlene Anfangsdosis 5–10 mg. Bei Patienten mit einem übermäßigen Blutdruckabfall zu Therapiebeginn ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis sowie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten. Bei Patienten mit hochdosierten Diuretika ist die Therapie mit 5 mg oder einer geringeren Dosis einzuleiten und wenn möglich die Diuretika 2 – 3 Tage lang abzusetzen, da bei diesen Patienten die Gefahr einer Hypotonie zu Therapiebeginn mit Enalapril besteht. Die Nierenfunktion und Serum-Kalium-Werte sind zu überwachen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 20 mg Enalapril täglich und die maximale Erhaltungsdosis beträgt 40 mg Enalapril pro Tag.

Herzinsuffizienz/asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion

Enalapril wird bei der Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz üblicherweise zusätzlich zu Diuretika, und falls indiziert zusätzlich zu Digitalis oder Betablockern, eingenommen. Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion beträgt die Initialdosis 2,5 mg Enalapril. Die Dosis ist schrittweise über einen Zeitraum von 2 – 4 Wochen auf die übliche Erhaltungsdosis von 20 mg Enalapril zu steigern. Die Erhaltungsdosis kann je nach Verträglichkeit als Einzeldosis oder auf zwei Gaben verteilt gegeben werden. Die Maximaldosis von 40 mg Enalapril pro Tag wird auf zwei Gaben verteilt. Während der Therapie mit Enalapril sollten Blutdruck, Nierenfunktion und Serum-Kalium engmaschig überwacht werden. Bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte nach Möglichkeit die Diuretika-Dosis vor Beginn der Behandlung mit Enalapril verringert werden, da Hypotonie zu Behandlungsbeginn auftreten kann.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten grundsätzlich die Abstände zwischen den Anwendungen von Enalapril verlängert und/oder die Dosis reduziert werden. Die Initialdosis ist anhand von Kreatinin-Clearance anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-80 ml/min beträgt die Initialdosis 5-10 mg Enalapril und bei 10-30 ml/min 2,5 mg Enalapril pro Tag. Bei Dialysepatienten beträgt die Initialdosis 2,5 mg an den Dialyse-Tagen. An dialysefreien Tagen richtet sich die Dosis nach der Blutdrucksenkung.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Dosis sollte sich nach der Nierenfunktion des Patienten richten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis <50 kg und 5 mg für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg einmal täglich. Die Maximaldosis beträgt 20 mg/Tag für Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis <50 kg und von 40 mg/Tag für Patienten ≥50 kg.

Bei der Verwendung von Enalapril als Schmelztablette für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollte zunächst eine Testdosis mit 0,01 bis 0,04 mg/kg (maximal 2 mg) verabreicht werden. Die Erhaltungsdosis beträgt 0,15 bis 0,3 mg/kg (maximal 20 mg) täglich in einer oder zwei getrennten Dosen. Je nach individuellen Werten für Blutdruck, Serumkreatinin sowie Kaliumveränderungen sollte die Dosis angepasst werden.

Für genauere Angaben zu der Dosierung sowie nötiger Anpassungen des jeweiligen Präparats sei auf die Fachinformation des Herstellers hingewiesen.

Nebenwirkungen

Bei bestimmungsgemäßer Anwendung und bei niedriger Dosierung gelten ACE-Hemmer wie Enalapril als gut verträglich. Die meisten Nebenwirkungen werden mit einem verlangsamten Abbau und einer Anreicherung von Bradykinin in Verbindung gebracht. Dieses kann den für ACE-Hemmer typischen trockenen Reizhusten verursachen. Weiterhin wird von Infektionen der Atemwege, Magen-Darm-Beschwerden, Sehstörungen, Nierenfunktionsstörungen, Hautausschlag, Schwindel, Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Bronchitis und Müdigkeit berichtet. In seltenen Fällen (Häufigkeit 0,1-0,2 %) kann ein angioneurotischen Ödem auftreten.

Wechselwirkungen

• Enalapril sollte nicht zusammen mit kaliumsparenden Diuretika wie z.B.  Spironolacton, Amilorid und Triamteren eingenommen werden, da eine Kombination zu erhöhten Kalium-Plasmaspiegeln führen würde. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Diabetiker sind von dieser Interaktion besonders betroffen. Erhöht sich der Kaliumspiegel, ist gleichzeitig auch die Wirkung von Herzglykosiden wie Digitoxin oder Digoxin abgeschwächt.
• Nichtsteroidale Antirheumatika wie z.B. Ibuprofen, Diclofenac, Acetylsalicylsäure und Naproxen können die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril vermindern. Bei kombinierter Einnahme sind deshalb Blutdruckkontrollen notwendig.
• Gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva, Allopurinol, Glucocorticoiden oder Procainamid, erhöht das Risiko für Blutbildveränderungen. Sind diese Kombinationen unumgänglich, sollten regelmäßig Blutbildkontrollen durchgeführt werden.
• Da ACE-Inhibitoren das Auftreten allergischer Reaktionen begünstigen, sollte während ihrer Einnahme keine Hyposensibilisierung (Immuntherapie) durchgeführt werden.
• Enalaprill kann außerdem die Ausscheidung von Lithium verzögern, weshalb es bei gleichzeitiger Anwendung zu starken Nebenwirkungen durch erhöhte Plasmaspiegel kommen kann.
• Wird Enalapril mit oralen Antidiabetika oder Insulin kombiniert, sollten aufgrund einer verstärkten blutzuckersenkenden Wirkung regelmäßig Blutzucker-Kontrollen durchgeführt werden.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Enalapril zeigt folgende Kontraindikationen:

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff sowie andere ACE-Hemmer
• Angioödem in der Anamnese unter ACE-Hemmer-Therapie
• Hereditäres oder idiopathisches Angioödem
• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester
• Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m²)
• Kombination mit Sacubitril/Valsartan (Neprilysin-Inhibitor): Enalapril darf nicht innerhalb von 36 Stunden vor oder nach einer Sacubitril/Valsartan-Gabe verabreicht werden
• Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m²)

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen und die Anwendung im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert. Ein geringfügig erhöhtes teratogenes Risiko kann während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollten nach Möglichkeit auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, falls erforderlich, auf eine alternative Therapie umzustellen. ACE-Hemmer können während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte und neonatal-toxische Effekte haben, deshalb sind im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Ebenso sollten Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, häufig auf Hypotonie untersucht werden.

Stillzeit

Die Anwendung von Enalapril während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung wird nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt. Bei älteren Säuglingen kann die Anwendung von Enalapril bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter zwingend indiziert ist und der Säugling sorgfältig überwacht wird.

Verkehrstüchtigkeit

Es ist zu beachten, dass bei der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen gelegentlich Schwindel oder Schwächegefühl auftreten können.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Enalapril zu beachten:

• Symptomatische Hypotonie: Kann insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Volumenmangel oder schwerer Hypertonie auftreten. Bei Auftreten sollte die Therapie engmaschig überwacht und ggf. angepasst werden.
• Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe
• Kardiomyopathie: Enalapril darf bei hämodynamisch relevanter Ausflussbehinderung nur mit Vorsicht angewendet werden.
• Nierenfunktionsstörung: Das Risiko für Nierenversagen ist bei vorbestehender Niereninsuffizienz oder Nierenarterienstenose erhöht. Eine regelmäßige Kontrolle von Kreatinin und Kalium ist erforderlich.
• Renovaskuläre Hypertonie: Bei beidseitiger Nierenarterienstenose oder Einzelniere besteht erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz. Therapieeinleitung nur unter enger ärztlicher Überwachung.
• Leberfunktionsstörung: ACE-Hemmer können selten schwere Leberschäden verursachen. Bei Anzeichen wie Ikterus ist Enalapril sofort abzusetzen.
• Neutropenie / Agranulozytose: Insbesondere bei Patienten mit Kollagenosen, immunsuppressiver Therapie oder eingeschränkter Nierenfunktion ist eine regelmäßige Kontrolle des Blutbilds angezeigt.
• Angioödem: Kann während der Behandlung jederzeit auftreten. Enalapril ist sofort abzusetzen. Bei Beteiligung der Atemwege ist eine Notfallbehandlung erforderlich.
• Anaphylaktoide Reaktionen: Möglich während Desensibilisierungstherapie, LDL-Apherese oder Hämodialyse mit High-Flux-Membranen. Vorübergehendes Absetzen der ACE-Hemmer wird empfohlen.
• Hyperkaliämie: Erhöhtes Risiko bei eingeschränkter Nierenfunktion, kaliumsparender Begleitmedikation oder kaliumhaltigen Präparaten. Regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums ist notwendig.
• Lithium: Eine Kombination mit Enalapril wird nicht empfohlen, da toxische Lithiumkonzentrationen möglich sind.
• Duale RAAS-Blockade: Die gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern oder Aliskiren erhöht das Risiko für Nebenwirkungen und wird nicht empfohlen.
• Operation / Anästhesie: Kann in Kombination mit blutdrucksenkenden Narkosemitteln zu Hypotonie führen. Eine Volumensubstitution kann notwendig sein.
• Husten: Nicht produktiver Husten ist eine bekannte Nebenwirkung von ACE-Hemmern und sollte bei der Differenzialdiagnose berücksichtigt werden.
• Hypoglykämie: Bei diabetischen Patienten unter Antidiabetika oder Insulin ist im ersten Monat der Kombinationstherapie mit Enalapril eine engmaschige Blutzuckerkontrolle erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Eine Behandlung bei GFR <30 ml/min/1,73 m² oder bei Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
• Schwangerschaft: Enalapril ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Bei geplanter oder bestehender Schwangerschaft ist eine Umstellung auf eine alternative Therapie erforderlich.
• Ethnische Unterschiede: Bei Patienten afrikanischer Abstammung ist die antihypertensive Wirkung von Enalapril möglicherweise vermindert.

Alternativen

Weiere ACE-Hemmer sind:

• Benazapril
• Captopril
• Fosinopril
• Imidapril
• Lisinopril
• Moexipril
• Perindopril
• Quinapril
• Ramipril
• Trandolapril

Wenn Nebenwirkungen wie der beschriebene Reizhusten unter ACE-Hemmern auftreten, stehen als Alternative AT1-Rezeptor-Antagonisten, die sogenannten Sartane, zur Verfügung.

Liegt eine Niereninsuffizienz des Patienten vor und es soll trotz allem ein ACE-Hemmer verwendet werden, kann unter Umständen Fosinopril eingesetzt werden, da dieser Wirkstoff bei Niereninsuffizienz kompensatorisch über die Leber ausgeschieden wird.