Ipratropium bromid

Anwendung

Indikationen

Ipratropiumbromid ist zugelassen zur Verhütung und Behandlung von Atemnot bei:

• chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
• leichtem bis mittelschwerem Asthma bronchiale im Erwachsenen- und Kindesalter, wenn β2-Mimetika nicht indiziert sind oder als Ergänzung zu β2-Mimetika im akuten Asthmaanfall

Anwendungsart

Ipratropiumbromid ist in Form eines Dosier-Aerosols (Druckgasinhalation, 20 µg pro Hub) zur Inhalation erhältlich; zusätzlich stehen Fertiginhalate (250 µg/2 ml und 500 µg/2 ml) zur Verneblung über einen geeigneten Vernebler zur Verfügung. Die Anwendung des Dosier-Aerosols sollte möglichst im Sitzen oder Stehen erfolgen. Vor der ersten Anwendung ist das Dosier-Aerosol zweimal zu betätigen. Bei jedem Hub wird tief eingeatmet und gleichzeitig der Behälterboden gedrückt; anschließend wird die Luft einige Sekunden angehalten und langsam ausgeatmet. Es ist sorgfältig darauf zu achten, dass der Inhalationsnebel nicht in die Augen gelangt. Die Anwendung bei Kindern darf nur unter Aufsicht von Erwachsenen erfolgen.

Wirkmechanismus

Ipratropiumbromid ist eine quaternäre Ammoniumverbindung mit anticholinergen (parasympatholytischen) Eigenschaften. Der Wirkstoff antagonisiert die Wirkung von Acetylcholin an den muskarinischen Rezeptoren der glatten Bronchialmuskelzellen und hemmt so die vagal vermittelte Bronchokonstriktion. Dadurch wird die durch Acetylcholin vermittelte Zunahme der intrazellulären Calciumkonzentration verhindert, die über das Second-Messenger-System aus IP3 (Inositoltrisphosphat) und DAG (Diacylglycerol) reguliert wird.

Die Folge ist eine Bronchodilatation, die nach Inhalation primär lokal und spezifisch an der Lunge wirkt und nicht systemischer Natur ist. Auf Mucussekretion, mukoziliäre Clearance und Gasaustausch hat Ipratropiumbromid nach klinischen und nicht-klinischen Daten keinen negativen Effekt. In kontrollierten 90-Tage-Studien zeigten sich bei COPD-Patienten signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion innerhalb von 15 Minuten nach Inhalation. Der Wirkungsgipfel wurde nach ein bis zwei Stunden erreicht, die Wirkdauer betrug vier bis sechs Stunden. Bei Asthma-Patienten wurde bei 51 % eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (Zunahme des FEV1 um mindestens 15 %) beobachtet.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die therapeutische Wirksamkeit beruht auf der lokalen Wirkung in den Atemwegen; der zeitliche Verlauf der Bronchodilatation korreliert nicht mit der systemischen Pharmakokinetik.
• Nach Inhalation gelangen je nach Formulierung und Inhalationstechnik 10–30 % der Dosis in die Lunge; der Großteil wird geschluckt und über den Magen-Darm-Trakt ausgeschieden.
• Der pulmonal aufgenommene Anteil tritt innerhalb von Minuten in den Blutkreislauf über.
• Geschätzte systemische Bioverfügbarkeit: circa 2 % nach oraler, 7–28 % nach inhalativer Gabe.
• Geschluckte Dosisanteile tragen nicht erheblich zur systemischen Exposition bei.

Verteilung

• Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss): circa 176 l (≈ 2,4 l/kg)
• Plasmaproteinbindung: unter 20 %
• Als quaternäres Amin überwindet Ipratropiumbromid nach präklinischen Daten weder die Plazenta- noch die Blut-Hirn-Schranke.
  Die bekannten Metaboliten zeigen geringe bis keine Affinität zum Muskarinrezeptor und gelten als pharmakologisch unwirksam.

Metabolismus

• Nach intravenöser Gabe werden circa 60 % der Dosis metabolisiert, überwiegend durch Oxidation in der Leber.
• Die Metaboliten entstehen durch Hydrolyse, Dehydratisierung oder Eliminierung der Hydroxymethylgruppe im Tropasäureanteil.

Elimination

• Terminale Eliminationshalbwertszeit: circa 1,6 Stunden
• Gesamtclearance: 2,3 l/min
• Renale Clearance: 0,9 l/min
• Kumulative renale Exkretion über 24 Stunden nach Inhalation (Norfluran [HFA 134a] als Treibmittel): circa 12 %
• Kumulative renale Exkretion der wirkstoffbezogenen Radioaktivität über sechs Tage: 3,2 % nach Inhalation bzw. 9,3 % nach oraler Gabe
• Fäkale Ausscheidung der Gesamtradioaktivität: 69,4 % nach Inhalation bzw. 88,5 % nach oraler Gabe – der hohe fäkale Anteil spiegelt den geschluckten, nicht resorbierten Dosisanteil wider.
• Eliminationshalbwertszeit der wirkstoffbezogenen Radioaktivität (Ausgangssubstanz und Metaboliten): circa 3,6 Stunden

Besondere Hinweise

• Spezifische pharmakokinetische Daten zu eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen in der Fachinformation nicht vor.

Dosierung

Die Dosierung muss dem Einzelfall angepasst werden. Für Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren gelten beim Dosier-Aerosol folgende Empfehlungen:

• Vorbeugende Behandlung und Dauerbehandlung: Mehrfach täglich 1–2 Hübe; durchschnittliche Tagesdosis 3–viermal täglich 1–2 Hübe.
• Maximaldosis: Eine Tagesgesamtdosis von 12 Hüben sollte nicht überschritten werden.
• Kinder unter sechs Jahren: Gleiche Dosierungsempfehlung; Anwendung jedoch nur unter ärztlicher Kontrolle, da die Erfahrungen für diese Altersgruppe noch nicht ausreichen.

Ein steigender Dosisbedarf weist auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen Therapie hin. Bleibt eine befriedigende Besserung aus oder verschlechtert sich das Krankheitsbild, ist die Therapie ärztlich neu festzulegen – gegebenenfalls unter Hinzuziehung von Kortikosteroiden, β-Sympathomimetika oder Xanthinderivaten. Bei akuten Exazerbationen einer COPD kann eine Behandlung mit den höher dosierten Fertiginhalat-Formulierungen indiziert sein.

Nebenwirkungen

Viele der aufgeführten Nebenwirkungen lassen sich auf die anticholinergen Eigenschaften von Ipratropiumbromid zurückführen.

• Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, Rachen-Irritationen, trockener Mund, Geschmacksstörung, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Übelkeit
• Gelegentlich (klinisch relevante Auswahl): anaphylaktische Reaktionen, Angioödem, paradoxer Bronchospasmus, Laryngospasmus, Anstieg des Augeninnendrucks bis hin zum Glaukom (mit Augenschmerzen, Sehen von Nebel und Regenbogenringen), Mydriasis, verschwommenes Sehen, (supraventrikuläre) Tachykardien, Palpitationen, Harnverhalt
• Selten: atriale Fibrillationen

In klinischen Prüfungen waren Kopfschmerz, Rachenreizung, Husten, trockener Mund, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Übelkeit und Schwindel die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Ipratropiumbromid zu beachten:

• Die chronische Anwendung zusammen mit anderen anticholinergen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen
• β-Adrenergika und Xanthinderivate (z. B. Theophyllin) können die Wirkung verstärken
• Andere Anticholinergika, z. B. Pirenzepin-haltige Präparate, können Wirkung und Nebenwirkungen verstärken
• Bei kombinierter Anwendung mit β-Mimetika kann bei Patienten mit Engwinkelglaukom das Risiko eines akuten Glaukomanfalls erhöht sein (insbesondere bei der Verneblung mit den Fertiginhalat-Formulierungen)

Kontraindikationen

Ipratropiumbromid darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Atropin oder andere Atropinderivate sowie gegen einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Obwohl bisher keine fruchtschädigenden Wirkungen bekannt sind, sollte Ipratropiumbromid – insbesondere im ersten Trimenon – nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, wobei auch die Risiken einer unzureichend behandelten Atemwegserkrankung zu berücksichtigen sind. In präklinischen Studien führten sehr hohe orale Dosen bei Ratten zu maternotoxischen und embryo-/fetotoxischen Effekten mit vermindertem Fetalgewicht, jedoch ohne wirkstoffbedingte Fehlbildungen; die höchsten technisch durchführbaren Inhalationsdosen waren ohne Auswirkungen auf die Reproduktion.

Stillzeit

Erfahrungen zur Anwendung von Ipratropiumbromid in der Stillzeit beim Menschen liegen nicht vor; Daten zum Übertritt in die Muttermilch sind nicht verfügbar. Die Anwendung sollte daher nur erfolgen, wenn dies nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung als notwendig erachtet wird.

Verkehrstüchtigkeit

Es liegen keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor. Während der Behandlung können Nebenwirkungen wie Schwindel, Akkommodationsstörungen, Mydriasis und unscharfes Sehen auftreten. Daher ist beim Autofahren und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Ipratropiumbromid zu beachten:

• Überempfindlichkeit: Reaktionen vom Soforttyp wie Exanthem, Urtikaria, Angioödem, oropharyngeales Ödem, Bronchospasmus und Anaphylaxie können auftreten
• Paradoxer Bronchospasmus: Wie bei anderen Inhalativa kann ein paradoxer Bronchospasmus auftreten, der lebensbedrohlich sein kann; in diesem Fall ist das Präparat sofort abzusetzen und durch eine alternative Therapie zu ersetzen
• Okulare Komplikationen: Lösung oder Inhalationsnebel dürfen nicht in die Augen gelangen; bei Patienten mit Prädisposition für ein Engwinkelglaukom ist Vorsicht geboten. Bei versehentlichem Augenkontakt können Augenschmerzen, unscharfes Sehen, Augenhalos, gerötete Augen und Hornhautödem auftreten – ein akuter Glaukomanfall ist möglich. Pupillenerweiterung und Akkommodationsstörungen lassen sich mit miotischen Augentropfen behandeln; bei schweren Symptomen ist ein Augenarzt hinzuzuziehen
• Miktionsstörungen: Bei Patienten mit Prostatahyperplasie oder Blasenhalsobstruktion ist der Nutzen sorgfältig gegen das Risiko einer Verstärkung des Harnverhalts abzuwägen
• Gastrointestinale Motilität: Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann es eher zu Motilitätsstörungen kommen
• Ethanolgehalt: Das Dosier-Aerosol enthält 9 mg Ethanolpro Hub – die se Menge entspricht weniger als 1 ml Bier oder Wein und hat keine klinisch relevanten Auswirkungen.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Ipratropiumbromid kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Tiotropium, Aclidinium, Glycopyrronium und Umeclidinium – langwirksame Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) zur Erhaltungstherapie bei COPD
• Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin – kurzwirksame β2-Sympathomimetika (SABA) als Bedarfsbronchodilatatoren
• Formoterol, Salmeterol, Indacaterol und Olodaterol – langwirksame β2-Sympathomimetika (LABA) zur Dauertherapie obstruktiver Atemwegserkrankungen
• Inhalative Kortikosteroide wie Budesonid, Fluticason oder Beclometason bei Asthma bronchiale, häufig in Kombination mit LABA