Leflunomid

Anwendung

Leflunomid wird angewendet bei:

• Aktiver rheumatoider Arthritis
• Aktiver Psoriasis-Arthritis
• Patienten, die eine DMARD-Therapie („Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug“) benötigen, insbesondere wenn Methotrexat nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist.

Anwendungsart

Leflunomid wird in Form von Filmtabletten unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen und kann unabhängig von Mahlzeiten erfolgen. Die volle therapeutische Wirkung tritt nach vier bis sechs Wochen ein und kann sich über mehrere Monate weiter steigern.

Wirkmechanismus

Leflunomid wird nach oraler Aufnahme in seinen aktiven Metaboliten Teriflunomid umgewandelt, der die Dihydroorotat-Dehydrogenase hemmt, ein essenzielles Enzym der de-novo-Pyrimidinsynthese. Dadurch wird die Synthese von Uridin-Monophosphat (UMP) gehemmt, was die Proliferation aktivierter Lymphozyten (insbesondere T- und B-Zellen) limitiert, da diese für ihre klonale Expansion auf eine hohe Pyrimidinverfügbarkeit angewiesen sind.

Die Hemmung der Lymphozytenproliferation reduziert die zytokinvermittelte Entzündung, indem weniger proinflammatorische Mediatoren wie TNF-α, IL-1 und IL-6 ausgeschüttet werden. Zusätzlich beeinflusst Leflunomid die JAK/STAT- und NF-κB-Signalkaskaden, was die Immunantwort weiter moduliert und entzündungshemmende Effekte verstärkt. Dies führt zu einer Reduktion der Gelenkentzündung und einer Verlangsamung der Krankheitsprogression bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis.

Die immunsuppressiven Effekte bleiben bestehen, solange der aktive Metabolit im Körper zirkuliert, was aufgrund der langen Halbwertszeit zu einer verlängerten Wirkung führt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Hohe Bioverfügbarkeit (circa 80%) nach oraler Einnahme
• Umwandlung in den aktiven Metaboliten Teriflunomid durch schnelle und vollständige präsystemische Metabolisierung.
• Unabhängig von der Nahrungsaufnahme, Resorption bleibt konstant.

Verteilung

• Hohe Plasmaeiweißbindung (99%), vor allem an Albumin
• Großes Verteilungsvolumen (ca. 11 l/kg) → ausgedehnte Gewebeverteilung
• Lange Halbwertszeit des aktiven Metaboliten (15–18 Tage), Akkumulation bei regelmäßiger Einnahme

Elimination

• Hauptausscheidung biliär/fäkal (48%), renal (43% als Metaboliten)
• Langsame Elimination durch enterohepatischen Kreislauf, verlängerte Verweildauer im Körper
• Auswaschverfahren mit Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich, um Leflunomid schneller zu eliminieren.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis (RA) bei Erwachsenen

• Aufsättigungsdosis: 100 mg einmal täglich für die ersten 3 Tage (optional)
• Erhaltungsdosis: 10–20 mg einmal täglich, je nach Krankheitsaktivität und Verträglichkeit

Psoriasis-Arthritis (PsA) bei Erwachsenen

• Aufsättigungsdosis: 100 mg einmal täglich für die ersten 3 Tage
• Erhaltungsdosis: 20 mg einmal täglich

Bei Therapieende oder unerwünschten Wirkungen

• Auswaschverfahren mit Colestyramin (8 g 3x täglich für 11 Tage) oder Aktivkohle (50 g 4x täglich für 11 Tage), um Leflunomid schneller zu eliminieren.
• Plasmakontrolle notwendig, wenn eine Schwangerschaft geplant ist.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) von Leflunomid sind:

• Durchfall
• Übelkeit
• Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Appetitlosigkeit
• Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST)
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Bluthochdruck
• Haarausfall
• Hautausschlag
• Juckreiz

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Leflunomid zu beachten:

• Leberschädigende Medikamente: Gleichzeitige Anwendung mit Methotrexat oder anderen hepatotoxischen Arzneimitteln kann das Risiko für Leberschäden erhöhen – regelmäßige Kontrolle der Leberwerte erforderlich.
• Immunmodulatoren und Immunsuppressiva: Kombination mit anderen DMARDs (z. B. Methotrexat, Azathioprin, TNF-α-Hemmern) kann zu verstärkter Hepato- oder Hämatotoxizität führen – Anwendung nicht empfohlen.
• Warfarin und andere Gerinnungshemmer: Leflunomid kann die Wirkung von Cumarinen (z. B. Warfarin) verstärken, was das Blutungsrisiko erhöht – engmaschige INR-Kontrollen erforderlich.
• NSAIDs und andere stark proteingebundene Medikamente: Leflunomid kann durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung die Wirkung von Ibuprofen, Diclofenac oder Phenytoin beeinflussen – Dosisanpassung kann notwendig sein.
• Rifampicin: Induziert die Beschleunigung des Leflunomid-Metabolismus, was zu einem starken Anstieg der Wirkstoffkonzentration führen kann – verstärkte Nebenwirkungen möglich.
• Colestyramin und Aktivkohle: Können Leflunomid durch Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs rasch aus dem Körper eliminieren – relevant für Therapieabbrüche oder Schwangerschaftsplanung.
• Lebendimpfstoffe: Die Immunantwort kann durch Leflunomid abgeschwächt sein und sollten daher vermieden werden.

Kontraindikationen

Leflunomid darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Schwerer Leberfunktionsstörung
• Schwerem Immundefekt oder stark eingeschränkter Knochenmarksfunktion.
• Schwerer Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie
• Schweren Infektionen
• Mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz
• Schwerer Hypoproteinämie
• Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütung
• Stillzeit

Schwangerschaft

Leflunomid ist teratogen und darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden; eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist erforderlich. Vor einer geplanten Schwangerschaft muss ein Auswaschverfahren durchgeführt und der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten unter 0,02 mg/l bestätigt werden.

Stillzeit

Leflunomid kann in die Muttermilch übergehen, weshalb die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert ist. Stillende Frauen sollten entweder das Stillen beenden oder auf eine alternative Therapie umsteigen.

Verkehrstüchtigkeit

Es besteht keine direkte Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit. Leflunomid kann jedoch Nebenwirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Sehstörungen verursachen, die die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Leflunomid zu beachten:

• Lebertoxizität: Regelmäßige Kontrolle der Leberwerte (ALT, AST) erforderlich, da schwere Leberschäden, einschließlich tödlicher Fälle, auftreten können.
• Hämatologische Störungen: Überwachung des Blutbildes notwendig, da das Risiko für Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie besteht.
• Infektionsrisiko: Leflunomid unterdrückt das Immunsystem und kann schwere Infektionen und opportunistische Infektionen begünstigen.
• Lungenerkrankungen: Fälle von interstitieller Lungenerkrankung und pulmonaler Hypertonie wurden berichtet.
• Bluthochdruck: Es kann eine Erhöhung des Blutdrucks auftreten.
• Neurologische Nebenwirkungen: Risiko für periphere Neuropathie.
• Gastrointestinale Beschwerden: Lang anhaltender Durchfall kann auf mikroskopische Kolitis hinweisen.
• Hautreaktionen: Schwere Hauterkrankungen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse möglich.
• Hautulzera: Während der Therapie können Hautulcera auftreten – Absetzen von Leflunomid und Washout-Verfahren erwägen, wenn Ulzera trotz Behandlung bestehen bleiben.
• Wundheilung nach Operationen: Beeinträchtigte Wundheilung möglich – perioperative Therapiepause und Washout-Verfahren sollten individuell geprüft werden; Wiederaufnahme erst nach adäquater Heilung.
• Impfungen: Lebendimpfstoffe vermeiden, da die Immunantwort durch Leflunomid beeinträchtigt sein kann.
• Schwangerschaftsrisiko: Teratogenes Potenzial, eine Verhütung ist zwingend erforderlich, ein Auswaschverfahren vor geplanter Schwangerschaft durchführen.
• Männliche Fertilität: Männer mit Kinderwunsch sollten eine Auswaschphase durchführen, um mögliche fetotoxische Effekte zu minimieren.

Alternativen

Alternativen zu Leflunomid:

• Methotrexat
• Sulfasalazin
• Hydroxychloroquin
• Azathioprin
• Ciclosporin
• Mycophenolat-Mofetil
• Tofacitinib
• Baricitinib
• Upadacitinib
• TNF-α-Hemmer (z. B. Adalimumab, Infliximab, Etanercept)

Diese Medikamente sind ebenfalls krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) und werden zur Behandlung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen eingesetzt. Sie unterscheiden sich in ihrem Wirkmechanismus (z. B. Hemmung der Zellproliferation, Blockade von Zytokinen oder Beeinflussung intrazellulärer Signalwege), verfolgen aber alle ein Ziel: Entzündungen zu reduzieren und den Krankheitsverlauf zu verlangsamen.