Salmeterol

Salmeterol gehört zur Wirkstoffgruppe der langwirksamen Beta-Sympathomimetika und wird angewendet für die Behandlung von Asthma bronchiale und chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD). Die bronchialdilatierende Wirkung setzt im allgemeinen 10 bis 20 Minuten nach der Inhalation ein und hält circa 12 Stunden an.

Interaktionen

ATC Code

R03AC12 - Salmeterol

Anwendung

Der Wirkstoff Salmeterol ist für die Behandlung von mittelschwerem und schwerem Asthma sowie chronischer Lungenerkrankungen (COPD) zugelassen. Dabei wird der Wirkstoff mit einem Glucocorticoid kombiniert.

Wirkmechanismus

Salmeterol ist ein Beta-2-Sympathomimetikum. Diese ahmen Katecholamine nach und wirken als Liganden an adrenergen Rezeptoren mit erhöhter Selektivität gegenüber adrenergen G-Protein gekoppelten Beta-2-Rezeptoren. Die Aktivierung des Beta-2-adrenergen Rezeptors initiiert eine Transmembran-Signalkaskade, an der das heterotrimere G-Protein Gs und der Effektor Adenylylcyclase beteiligt sind. Adenylylcyclase erhöht dann das intrazelluläre cAMP über die Hydrolyse von ATP.

Die erhöhte cAMP-Konzentration dient der Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA). PKA kann intrazelluläre Substrate phosphorylieren, die verschiedene Wirkungen innerhalb der Zelle modulieren. Insbesondere wirkt PKA in der glatten Muskulatur der Atemwege und phosphoryliert Gq-gekoppelte Rezeptoren, was zu einer Kaskade von intrazellulären Signalen führt, wie die Reduktion intrazellulären Ca²⁺.

Die Veränderung der Ca²⁺-Konzentration führt zur Hemmung der Phosphorylierung der Myosin-leichte-Ketten-Kinase, wodurch die Kontraktion der glatten Atemwegsmuskulatur verhindert wird. Diese Wirkung ist der zugrunde liegende Mechanismus der Beta-2-Sympathomimetika.

Dosierung

Die übliche Dosierung beträgt 50 Mikrogramm Salmeterol zweimal täglich.

Nebenwirkungen

Unerwünschte Wirkungen von Beta-2-Agonisten betreffen am häufigsten die Desensibilisierung des Beta-2-adrenergen Rezeptors gegenüber dem Beta-2-Agonisten.
Aufgrund der ähnlichen Eigenschaften zwischen den Klassen adrenerger Rezeptoren können Beta-2-Agonisten einen „Off-Target“-Effekt erzeugen, indem sie entweder Alpha-1-, Alpha-2- oder Beta-1-Rezeptoren stimulieren. Die häufigsten Nebenwirkungen von Beta-2-Agonisten betreffen deshalb das Herz-, Stoffwechsel- oder Muskel-Skelett-System.
Durch ihre gefäßerweiternde Wirkung peripherer Gefäße und der daraus resultierenden Abnahme des kardialen venösen Rückflusses sind kompensatorische Mechanismen, die sich als Tachykardie manifestieren, relativ häufig, insbesondere in den ersten Anwendungswochen.
Kardiale Toxizität in Form von Arrhythmien, Kardiomyopathie und Ischämie korrelieren laut mehreren Berichten, die von Einzelfallberichten bis hin zu Fall-Kontroll-Studien reichen, stärker mit Beta-2-Agonisten der älteren Generation.
Arrhythmien werden häufiger bei der Anwendung von Fenoterol im Vergleich zu Salbutamol beobachtet; Arrhythmien treten häufiger bei Patienten mit zugrunde liegender Herzerkrankung oder gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin auf.
Es wurde gezeigt, dass Beta-2-Agonisten den Serumkaliumspiegel über eine Verschiebung von Kalium nach innen in die Zellen aufgrund einer Wirkung auf die membrangebundene Na/K-ATPase senken, was möglicherweise zu einer Hypokaliämie führen kann.
Beta-2-Agonisten fördern auch die Glykogenolyse, die zu unbeabsichtigten Erhöhungen der Serumglukose führen kann.
Auch Muskel-Skelett-Zittern ist eine mögliche Nebenwirkung, die häufiger bei der Anwendung von oralen Beta-2-Agonisten auftritt.
Das Ausmaß, in dem diese Nebenwirkungen auftreten, hängt im Allgemeinen mit Faktoren wie der Selektivität jedes Beta-2-Agonisten für seinen jeweiligen Rezeptor und den Dosierungen zusammen.

Kontraindikation

Salmeterol darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.

Schwangerschaft

Tierstudien zeigten Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität nach der Anwendung von Beta-2-Sympathomimetika. Die Anwendung bei schwangeren Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter größer als das mögliche Risiko für den Fetus ist. Darüber hinaus kann Salmeterol wie auch andere Beta-2-Adrenozeptor-Agonisten aufgrund eines relaxierenden Effekts auf die Uterusmuskulatur den Geburtsvorgang hemmen.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Salmeterol und dessen Metaboliten bei Ratten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge die gestillt werden, kann nicht ausgeschlossen werden, weshalb eine Entscheidung darüber getroffen werden muss, entweder abzustillen oder die Behandlung zu unterbrechen, wobei sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind.

Verkehrstüchtigkeit

Salmeterol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch kann das Auftreten von Nebenwirkungen, wie Tremor und Nervosität, Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

Anwendungshinweise

Blutzuckerspiegel

Da der Blutzuckerspiegel bei Applikation hoher Dosen ansteigen kann, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus eine engmaschige Blutzuckerkontrolle erforderlich.

Hypokaliämie

Eine Therapie mit Beta-2-Agonisten kann eine möglicherweise schwerwiegende Hypokaliämie verursachen. Besondere Vorsicht ist bei schwerem Asthma angezeigt, weil eine Hypokaliämie durch gleichzeitige Behandlung mit Xanthinderivaten wie Theophyllin, Glukokortikosteroiden und Diuretika verstärkt werden kann.

Darüber hinaus kann eine Hypoxie die Effekte einer Hypokaliämie auf den Herzrhythmus verstärken.

Bei Patienten, die Digoxin erhalten kann eine Hypokaliämie zu einer erhöhten Anfälligkeit für Arrythmien führen, weshalb bei diesen Patienten bei Anwendung von Beta-2-Sympathomimetika regelmäßig der Serumkaliumspiegel kontrolliert werden sollte.

Kardiovaskuläre Effekte

Sympathomimetika können kardiovaskuläre Nebenwirkungen verursachen. Patienten, die an einer schweren Grunderkrankung des Herzens leiden (z. B. ischämische Herzerkrankung, Arrhythmie oder schwere Herzinsuffizienz), sollten ärztlichen Rat einholen, wenn bei ihnen Schmerzen in der Brust oder andere Anzeichen einer sich verschlechternden Herzerkrankung auftreten.

Besondere Aufmerksamkeit ist bei der Beurteilung von Symptomen wie Atemnot und Schmerzen in der Brust geboten, da diese einen respiratorischen oder kardialen Ursprung haben können.

Alternativen

Beta-2-Sympathomimetika werden in kurz wirkende Beta-Agonisten (SABAs), lang wirkende Beta-Agonisten (LABAs) und auch in ultralang wirkende Beta-Agonisten (Ultra-LABAs) unterteilt.

SABA

SABA sind Medikamente der ersten Wahl zur Akutbehandlung bei Asthmasymptomen und -exazerbationen. Sie werden auch häufig in Verbindung mit LABAs, inhalativen Kortikosteroiden oder langwirksamen Muskarinagonisten bei der Behandlung von COPD verwendet. Die typische Verabreichung ist die Inhalation über eine Dosieraerosol oder Pulverinhalator. Im Vergleich zur oralen Verabreichung ist die Inhalation mit einer Verringerung der systemischen Nebenwirkungen assoziiert.

LABA

LABA werden zur Behandlung von Patienten mit Asthma und COPD eingesetzt, häufig in Verbindung mit inhalativen Kortikosteroiden. LABA haben eine Wirkungsdauer von mindestens 12 Stunden. Wie bei SABA ist der empfohlene Verabreichungsweg die Inhalation. LABA werden im Allgemeinen als Zweitlinienbehandlung bei Asthma empfohlen, bei dem die symptomatische Linderung mit SABA und Kortikosteroiden nicht ausreichend ist.

Ultra-LABA

Ultra-LABA haben die längste Wirkdauer von bis zu 24 Stunden und den zusätzlichen Vorteil, dass sie nur einer einmal täglichen Anwendung bedürfen. Indacaterol wurde als Erhaltungstherapie für Patienten mit COPD in Kombination mit anderen Bronchodilatatoren zugelassen. Die Verabreichung von Indacaterol erfolgt als Trockenpulver mit einem Wirkungseintritt von etwa 5 Minuten.