Tiotropium

Anwendung

Indikationen

Tiotropium ist indiziert als dauerhaft einzusetzender Bronchodilatator zur Befreiung von Symptomen bei chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Für die Respimat^®-Darreichungsform besteht darüber hinaus eine Indikation als zusätzlicher Bronchodilatator bei Patienten ab 6 Jahren mit schwerem Asthma.

Anwendungsart

Tiotropium ist in unterschiedlichen inhalativen Darreichungsformen erhältlich:

• Als Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation, die mittels eines Pulverinhalators inhaliert werden
• sowie als Lösung zur Inhalation zur Anwendung mit einem Respimat-Inhalator.

Die Kapseln dürfen nicht geschluckt werden. Die Anwendung erfolgt einmal täglich zur jeweils gleichen Tageszeit. Bei der Pulverinhalation wird der Inhalt einer Kapsel in zwei aufeinanderfolgenden Inhalationszügen inhaliert. Die Respimat-Lösung wird ebenfalls einmal täglich angewendet; dabei werden zwei Hübe nacheinander inhaliert. Die Patienten sollten durch medizinisches Fachpersonal in die korrekte Handhabung des jeweiligen Inhalators eingewiesen werden

Wirkmechanismus

Tiotropium ist ein langwirksamer, spezifischer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum). Durch die Bindung an die Muskarinrezeptoren der glatten Bronchialmuskulatur hemmt der Wirkstoff die bronchokonstriktiven Effekte von Acetylcholin, das aus den parasympathischen Nervenendigungen freigesetzt wird. Tiotropium weist eine ähnliche Affinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen M1 bis M5 auf und wirkt in den Atemwegen kompetitiv und reversibel antagonistisch am M3-Rezeptor, was zu einer Relaxation der Bronchialmuskulatur führt. Die Wirkungsdauer von über 24 Stunden beruht auf der sehr langsamen Dissoziation vom M3-Rezeptor. Als quartäre Ammoniumverbindung ist Tiotropium nach inhalativer Anwendung topisch bronchoselektiv und zeigt eine akzeptable therapeutische Breite gegenüber systemischen anticholinergen Wirkungen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Die absolute Bioverfügbarkeit nach Pulverinhalation beträgt 19,5 %.
• Die orale Bioverfügbarkeit ist mit 2–3 % gering.
• Die maximale Plasmakonzentration wird 5–7 Minuten nach Inhalation erreicht.
• Im Steady State beträgt der Spitzenplasmaspiegel bei COPD-Patienten 12,9 pg/ml.

Verteilung

• Die Plasmaproteinbindung beträgt 72 %.
• Das Verteilungsvolumen liegt bei 32 l/kg.
• Tiotropium passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmaß.

Metabolisierung

• Das Ausmaß der Metabolisierung ist gering; 74 % einer intravenösen Dosis werden unverändert renal ausgeschieden.
• Die nicht-enzymatische Esterspaltung führt zu den pharmakologisch inaktiven Metaboliten N-Methylscopin und Dithienylglycolsäure.
• Ein geringerer Anteil (weniger als 20 % der Dosis) wird über CYP2D6 und CYP3A4 oxidativ metabolisiert und anschließend über Glutathion konjugiert.
• Tiotropium hemmt auch in übertherapeutischen Dosen keine CYP-Enzyme.

Elimination

• Die effektive Halbwertszeit bei COPD-Patienten liegt zwischen 27 und 45 Stunden.
• Die Gesamt-Clearance beträgt 880 ml/min nach intravenöser Anwendung.
• Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal (74 % unverändert nach intravenöser Gabe).
• Der pharmakokinetische Steady State wird nach etwa 7 Tagen erreicht, ohne nachfolgende Akkumulation.

Besondere Hinweise

• Bei mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) kann sich die Gesamtexposition nahezu verdoppeln.
• Bei eingeschränkter Leberfunktion ist kein relevanter Einfluss auf die Pharmakokinetik zu erwarten.
• Die Pharmakokinetik ist im therapeutischen Bereich linear.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung ist abhängig von der Darreichungsform:

• Pulverinhalation (Hartkapsel): Einmal täglich zur gleichen Tageszeit wird der Inhalt einer Kapsel (18 Mikrogramm Tiotropium) in zwei aufeinanderfolgenden Inhalationszügen inhaliert.
• Lösung zur Inhalation (Respimat): Einmal täglich 5 Mikrogramm Tiotropium, entsprechend 2 Hüben aus dem Respimat-Inhalator zur gleichen Tageszeit. 

Die empfohlene Tagesdosis soll nicht überschritten werden. 

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nebenwirkungen

• Häufig: Mundtrockenheit
• Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerz, Geschmacksstörungen, verschwommenes Sehen, Vorhofflimmern, Pharyngitis, Dysphonie, Husten, gastroösophagealer Reflux, Obstipation, oropharyngeale Candidose, Hautausschlag, Dysurie, Harnverhalt
• Selten: Insomnie, Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, supraventrikuläre Tachykardie, Tachykardie, Palpitationen, Bronchospasmus, Epistaxis, Laryngitis, Sinusitis, intestinale Obstruktion (inkl. paralytischem Ileus), Gingivitis, Glossitis, Dysphagie, Stomatitis, Übelkeit, Urtikaria, Juckreiz, Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem, anaphylaktische Reaktion, Harnwegsinfekte
• Nicht bekannt: Dehydration, Karies, Hautinfektion, Hautulkus, trockene Haut, Gelenkschwellung

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Tiotropium zu beachten:

• Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Anticholinergika wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• Bei gleichzeitiger Anwendung mit sympathomimetischen Bronchodilatatoren, Methylxanthinen sowie oralen und inhalativen Steroiden wurden keine Anzeichen von Wechselwirkungen beobachtet.
• Die Anwendung von langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) oder inhalativen Kortikosteroiden (ICS) verändert die Exposition gegenüber Tiotropium nicht.

Kontraindikationen

Tiotropium darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Milchprotein oder einen der sonstigen Bestandteile sowie gegen Atropin oder eines seiner Derivate wie Ipratropium oder Oxitropium.

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Daten zur Anwendung von Tiotropium bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität in klinisch relevanten Dosen. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tiotropium beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien zeigten eine geringe Ausscheidung in die Muttermilch. Die Anwendung während der Stillzeit wird nicht empfohlen; eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung zwischen dem Fortsetzen des Stillens und der Behandlung sollte erfolgen.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit durchgeführt. Beim Auftreten von Schwindel, verschwommenem Sehen oder Kopfschmerzen kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Tiotropium zu beachten:

• Akuter Bronchospasmus: Tiotropium ist nicht als Notfallmedikament zur Erstbehandlung akuter Bronchospasmen geeignet.
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Nach der Anwendung sind Immunreaktionen vom Soforttyp möglich.
• Anticholinerge Effekte: Bei Patienten mit Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie oder Blasenhalsobstruktion ist besondere Vorsicht geboten.
• Kardiovaskuläre Erkrankungen: Vorsichtige Anwendung bei Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 6 Monate), instabilen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen (innerhalb der letzten 12 Monate) oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (NYHA Grad III oder IV) innerhalb der letzten 12 Monate.
• Nierenfunktionsstörung: Bei mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/min) nur anwenden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• Augenschutz: Das Inhalationspulver darf nicht in die Augen gelangen, da dies ein Engwinkelglaukom auslösen oder verschlimmern kann.
• Mundtrockenheit: Die unter Anticholinergika mögliche Mundtrockenheit kann bei längerer Dauer zu Karies führen.
• Inhalationsbedingte Bronchospasmen: Inhalative Arzneimittel können zu Bronchospasmen führen.
• Lactose: Die Kapseln enthalten Lactose und geringe Mengen Milchprotein; nicht geeignet bei hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.
• Anwendungshäufigkeit: Tiotropium soll nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden.

Alternativen

Als mögliche Alternativen zu Tiotropium kommen folgende Wirkstoffe infrage:

• Umeclidinium als langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (LAMA) mit einmal täglicher Inhalation.
• Glycopyrronium als langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (LAMA) zur inhalativen Dauertherapie.
• Aclidinium als langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (LAMA) mit zweimal täglicher Inhalation.
• Salmeterol als langwirksamer Beta-2-Agonist (LABA) zur Bronchodilatation bei COPD.
• Indacaterol als langwirksamer Beta-2-Agonist (LABA) mit einmal täglicher Anwendung.