Zonisamid

Anwendung

Zonisamid wird angewendet als:

• Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie
• Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren

Wirkmechanismus

Zonisamid wirkt hauptsächlich auf Natrium- und Calciumkanäle im Gehirn, was die Ausbreitung von epileptischen Entladungen reduziert und somit Anfälle verhindert. Es hat auch eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition. Der genaue Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nahezu vollständige Resorption von Zonisamid
• Maximale Konzentrationen im Plasma oder Serum nach 2-5 Stunden
• First-pass-Metabolismus vernachlässigbar
• Absolute Bioverfügbarkeit etwa 100%
• Bioverfügbarkeit durch Nahrung nicht beeinflusst, aber Verzögerung der maximalen Konzentrationen

Verteilung

• 40-50% Bindung von Zonisamid an humane Plasmaproteine
• Verteilung in Gewebe deutet auf großes Verteilungsvolumen hin
• Anwesenheit anderer Antiepileptika beeinflusst Bindung nicht
• Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma bei geringen Konzentrationen 15, bei höheren Konzentrationen 3

Metabolisierung

• Reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP)
• Abbau auch über N-Acetylierung
• Muttersubstanz und SMAP können glukuronidiert werden
• Metaboliten haben keine antikonvulsive Aktivität
• Kein Hinweis auf Induktion des eigenen Metabolismus

Elimination

• Ersichtliche Clearance im Steady-state nach oraler Gabe etwa 0,70 l/Std.
• Terminale Eliminationshalbwertszeit bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden
• Eliminationshalbwertszeit unabhängig von Dosierung und wiederholter Gabe
• Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über Dosierungsintervall gering (<30%)
• Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metaboliten und unveränderter Substanz über den Urin
• Relative geringe renale Clearance unveränderten Zonisamids (etwa 3,5 ml/min)
• Etwa 15-30% der Dosis werden unverändert ausgeschieden

Linearität/Nicht-Linearität

• Steigerung der Zonisamid-Exposition mit der Zeit, Steady-state nach etwa 8 Wochen erreicht
• Patienten mit höherem Körpergesamtgewicht scheinen geringere Serumkonzentrationen im Steady-state zu haben
• Alter (≥ 12 Jahre) und Geschlecht haben keinen erkennbaren Effekt auf Zonisamid-Exposition bei Steady-state-Dosierung
• Keine Dosisanpassung bei Antiepileptika, einschließlich CYP3A4-Induktoren, erforderlich

Dosierung

Für erwachsene Patienten, die neu mit Zonisamid behandelt werden, wird folgendes Dosierungsregime empfohlen:

• In den ersten beiden Wochen: 100 mg pro Tag
• In den nächsten zwei Wochen: 200 mg pro Tag
• In den letzten beiden Wochen (Woche 5 + 6): 300 mg pro Tag

Die übliche Erhaltungsdosis in Monotherapie beträgt 300 mg pro Tag (einmal täglich). Wenn eine höhere Dosis erforderlich ist kann diese in zweiwöchigen Abständen mit Dosissteigerungsschritten von 100 mg auf bis zu maximal 500 mg erhöht werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonisamid als Zusatztherapie waren Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und Anorexie.

Wechselwirkungen

• Zonisamid hat keine oder nur eine geringfügige Wirkung auf die Cytochrom-P450-Enzyme.
• Eine Steady-state-Dosierung von Zonisamid hat keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder Natriumvalproat
• Zonisamid hat keine Auswirkungen auf die Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem Kombinationspräparat
• Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboanhydraseinhibitoren wie Topiramat und Acetazolamid sollte Zonisamid nur mit Vorsicht angewendet werden, da eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann
• Zonisamid ist ein schwacher Inhibitor von P-gp (MDR1) und könnte die Pharmakokinetik von P-gp-Substraten beeinflussen
• Eine gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin hat keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid
• Eine Kombination von Zonisamid mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, erhöht das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen
• Substanzen, die CYP3A4 induzieren oder inhibieren können, beeinflussen die Pharmakokinetik von Zonisamid. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-induzierenden Antiepileptika oder anderen Arzneimitteln können Veränderungen der Zonisamid-Konzentration auftreten, was eine Anpassung der Zonisamid-Dosis erforderlich machen kann. Bekannte CYP3A4-Inhibitoren haben jedoch keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Zonisamid

Kontraindikationen

Zonisamid darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Sulfonamide angewendet werden.

Anwendungshinweise

• Hautausschläge unbekannter Ursache, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, können auftreten; das Absetzen von Zonisamid muss in Betracht gezogen werden, wenn ein Hautausschlag auftritt.
• Anfallsaktivität kann bei plötzlichem Absetzen von Zonisamid erhöht sein; eine schrittweise Reduktion der Dosis ist erforderlich. Es gibt nur begrenzte Daten zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika.
• Zonisamid enthält eine Sulfonamidgruppe und kann schwere über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen wie Hautausschläge, allergische Reaktionen und hämatologische Störungen verursachen.
• Ein Syndrom aus akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom kann auftreten; Symptome sind eine plötzliche Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Die Behandlung besteht im Absetzen von Zonisamid.
• Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten berichtet, die mit Antiepileptika behandelt wurden. Eine angemessene Überwachung ist erforderlich.
• Zonisamid kann das Risiko für Nierensteinbildung erhöhen, insbesondere bei Patienten mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis. Eine erhöhte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können dazu beitragen, das Risiko zu mindern.
• Metabolische Azidose mit Hyperchloridämie kann im Zusammenhang mit einer Zonisamid-Behandlung auftreten. Das Risiko ist bei jüngeren Patienten höher. Eine angemessene Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels ist erforderlich.
• Es wurden Fälle von vermindertem Schwitzen und einer erhöhten Körpertemperatur gemeldet, hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen.
• Pankreatitis und Rhabdomyolyse können auftreten; eine geeignete Untersuchung und Überwachung ist erforderlich.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu einem Monat danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Zonisamid darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden.
• Zonisamid kann bei Kindern zu verminderter Schweißbildung und damit zur Überhitzung des Körpers führen. Wird das Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf kommen. Die größte Gefahr für Kinder besteht bei heißem Wetter.
• Gewichtsverlust und Untergewicht bei Kindern und Jugendlichen können zu einer Verschlechterung des Allgemeinzustands führen und das Risiko eines tödlichen Verlaufs erhöhen. Zonisamid wird bei Kindern mit Untergewicht oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.
• Regelmäßige Kontrolle des Körpergewichts bei Kindern, da ein Gewichtsverlust schwerwiegende Auswirkungen haben kann. Bei unzureichender Gewichtszunahme sollte Nahrungsergänzung oder Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung gezogen werden, oder das Absetzen von Zonisamid.
• Bei Kindern und Jugendlichen ist das Risiko für metabolische Azidose höher, daher sollte der Serum-Bicarbonatspiegel überwacht werden.
• Zonisamid sollte nicht zusammen mit anderen Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden.
• Nierensteine können bei Kindern und Jugendlichen auftreten, insbesondere bei Risikofaktoren wie vorausgegangener Nierensteinbildung, Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können das Risiko einer Steinbildung mindern. Nierenkontrollen mittels Ultraschall sollten durchgeführt werden und bei Nierensteinen sollte Zonisamid abgesetzt werden.
• Erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wurden bei Kindern und Jugendlichen festgestellt, daher sollte die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonisamid in Erwägung gezogen werden, wenn ein Verdacht auf ein Lebereignis besteht.
• Eine Beeinträchtigung der Kognition wurde bei Epileptikern mit Grunderkrankung und/oder Gabe von Antiepileptika beobachtet. In einer Studie mit Kindern und Jugendlichen war der Anteil von Patienten mit beeinträchtigter Kognition in der Zonisamid-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe.