Duloxetin

Anwendung

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Duloxetin werden angewendet zur Behandlung von:

• depressiven Erkrankungen (Major Depression)
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie
• generalisierter Angststörung

Wirkmechanismus

Duloxetin ist ein selektiver Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer (selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor, SSNRI). Der Wirkstoff hemmt außerdem in geringem Ausmaß die Wiederaufnahme von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakokinetik

Die Metabolisierung von Duloxetin erfolgt durch Oxidation mittels CYP1A2 und polymorphem CYP2D6 mit anschließender Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden (allgemein 50 bis 60 Prozent). Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Duloxetin gut resorbiert und erreicht nach 6 Stunden seine maximale Konzentration. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent (im Mittel 50 Prozent).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin beträgt etwa 96 Prozent. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.

Biotransformation

Duloxetin unterliegt einer starken Metabolisierung. Die Metabolite werden hauptsächlich renal eliminiert. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren die Entstehung von zwei Hauptmetaboliten, die nach in vitro Studien zu urteilen, als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind: das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel 12 Stunden. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h).

Dosierung

Je nach Indikation bestehen unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:

• Depressive Erkrankungen: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen.
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
• Generalisierter Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn berichtet wurden, waren:  

• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Mundtrockenheit
• Schläfrigkeit
• Schwindel

Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst Absetzsymptome auftreten können wie z.B.: Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen, Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel.

Wechselwirkungen

• Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Risiko eines Serotonin-Syndroms
• CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): höhere Konzentrationen von Duloxetin möglich.
• ZNS wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Vorsicht geboten
• Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Gefahr eines Serotonin-Syndroms
• Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol)
• Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsgefahr
• CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern eine um fast 50 Prozent reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin.

Kontraindikation

Folgende Kontraindikationen liegen für eine Behandlung mit Duloxetin vor:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
• Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
• Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
• Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
• Unkontrollierte Hypertonie

Schwangerschaft

Es gibt Hinweise darauf, dass eine Einnahme von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen erhöhen kann.

Weiterhin kann eine Einnahme kurz vor dem Entbindungstermin zu Entzugssymptomen (wie z.B. Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und zerebrale Krampfanfälle) bei Neugeborenen führen.

Eine Anwendung während der Schwangerschaft sollte deshalb nur erfolgen, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Eine kleine Studie hat gezeigt, dass Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Da nicht bekannt ist ob und inwieweit Duloxetin jedoch für Säuglinge verträglich ist, wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit

Die Einnahme von Duloxetin kann zu Müdigkeit und Schwindel führen. Falls diese Symptome auftreten, sollten Patienten das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von Duloxetin sind folgende Warnhinweise zu beachten:

Vorsicht bei Manie und Krampfanfällen

• Duloxetin sollte bei Patienten mit bipolarer Störung oder Krampfanfällen mit Vorsicht angewendet werden.

Augeninnendruck und Glaukom-Risiko

• Aufgrund des Risikos einer Mydriasis (Pupillenerweiterung) ist Vorsicht geboten bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom.

Blutdruck und Herzfrequenz

• Duloxetin kann den Blutdruck erhöhen und in einigen Fällen zu Hypertonie oder hypertensiven Krisen führen, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehendem Bluthochdruck.
• Eine regelmäßige Blutdrucküberwachung wird empfohlen, besonders im ersten Monat der Behandlung.
• Bei anhaltend hohem Blutdruck sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen erwogen werden.
• Duloxetin sollte nicht bei unkontrollierter Hypertonie angewendet werden.

Nierenfunktionsstörung

• Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) kommt es zu erhöhten Duloxetin-Plasmaspiegeln.
• Eine Anwendung wird bei schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Risiko eines Serotonin-Syndroms oder Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS)

• Duloxetin kann in Kombination mit anderen serotonergen/neuroleptischen Medikamenten (SSRIs, SNRIs, MAOIs, Triptane, Antipsychotika) ein potenziell lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom oder das MNS hervorrufen.
• Symptome umfassen Unruhe, Halluzinationen, Tachykardie, Muskelsteifheit, Hyperthermie, Erbrechen oder Durchfall.
• In seiner schwersten Form kann das Serotonin-Syndrom dem MNS ähneln, was durch Hyperthermie, Muskelsteifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase-Spiegel, autonome Instabilität mit möglicherweise schnellen Schwankungen der Vitalparameter und Veränderungen des mentalen Zustands gekennzeichnet ist.
• Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom oder MNS sollte Duloxetin sofort abgesetzt werden.

Wechselwirkungen mit Johanniskraut

• Die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut kann das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen erhöhen.

Suizidrisiko und psychiatrische Überwachung

• Depressionen und Angststörungen sind mit einem erhöhten Risiko für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen verbunden.
• Das Risiko ist besonders hoch in den ersten Behandlungswochen und bei Patienten unter 25 Jahren.
• Patienten mit suizidalen Gedanken in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden.
• Angehörige sollten auf mögliche Verhaltensänderungen und suizidale Gedanken achten und bei Bedarf sofort ärztlichen Rat einholen.

Suizidales Verhalten bei diabetischer Neuropathie

• Wie bei anderen Antidepressiva wurden Einzelfälle von suizidalen Gedanken und Verhaltensweisen während und nach Absetzen der Therapie beobachtet.
• Patienten sollten ermutigt werden, belastende Gedanken und Gefühle jederzeit zu melden.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

• Duloxetin ist für Personen unter 18 Jahren nicht empfohlen.
• In Studien wurden vermehrt suizidales Verhalten, Aggression und oppositionelles Verhalten beobachtet.
• Langzeitdaten zu Wachstum, Reifung und kognitiver Entwicklung fehlen.

Blutungsrisiko

• Duloxetin kann das Risiko für Blutungen (z. B. blaue Flecken, Magen-Darm-Blutungen) erhöhen.
• Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Blutverdünnern (z. B. Aspirin, NSAIDs, Antikoagulantien) oder bekannten Blutungsstörungen.
• Erhöhtes Risiko für starke Blutungen nach der Geburt.

Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel)

• Fälle von schwerer Hyponatriämie (<110 mmol/l) wurden gemeldet, meist bei älteren Patienten oder bei Flüssigkeitsungleichgewicht.
• Besondere Vorsicht bei älteren, dehydrierten oder lebererkrankten Patienten sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika.

Absetzen der Behandlung

• Entzugssymptome sind häufig, besonders bei abruptem Absetzen (bei 45% der Patienten beobachtet).
• Symptome: Schwindel, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Übelkeit, Schlafstörungen.
• In der Regel mild bis moderat, aber in manchen Fällen langanhaltend (bis zu 2-3 Monate).
• Duloxetin sollte schrittweise über mindestens 2 Wochen abgesetzt werden.

Anwendung bei älteren Patienten

• Daten zur Anwendung von 120 mg Duloxetin bei älteren Patienten sind begrenzt.
• Vorsicht bei Hochdosistherapie.

Akathisie (Bewegungsunruhe)

• Duloxetin kann unangenehme Unruhe und Bewegungsdrang (Akathisie) auslösen, vor allem in den ersten Wochen.
• Bei Auftreten dieser Symptome sollte die Dosis nicht erhöht werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Duloxetin-haltigen Medikamenten

• Duloxetin ist unter verschiedenen Handelsnamen für unterschiedliche Indikationen erhältlich.
• Mehrfachverordnungen von Duloxetin-haltigen Präparaten sollten vermieden werden.

Leberschäden

• Es wurden Fälle von schwerer Leberfunktionsstörung, Hepatitis und Gelbsucht berichtet, meist in den ersten Monaten der Behandlung.
• Besondere Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten, die die Leber belasten.

Sexuelle Funktionsstörungen

• Wie andere Antidepressiva kann Duloxetin sexuelle Funktionsstörungen verursachen.
• In einigen Fällen hielten diese auch nach Absetzen der Behandlung an.

Alternativen

Weitere SNRI sind neben Duloxetin:

• Desvenlafaxin
• Milnacipran
• Venlafaxin (aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin)

Milnacipran inhibiert im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Gruppe die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark. Duloxetin besitzt eine 10-fach höhere und Venlafaxin eine 30-fach höhere Selektivität für Serotonin.

Ein Vorteil von Milnacipran ist, dass der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird und somit ein geringeres Interaktionspotenzial aufweist. Im Gegensatz zu vielen trizyklischen Antidepressiva hat Milnacipran keine Affinität zu α1-Adrenorezeptoren oder Histamin-H₁-Rezeptoren.

Hinweise

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.