Duloxetin

Anwendung

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Duloxetin werden angewendet zur Behandlung von:

• depressiven Erkrankungen (Major Depression)
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie
• generalisierter Angststörung

Wirkmechanismus

Duloxetin ist ein selektiver Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer (selective serotonin noradrenaline reuptake inhibitor, SSNRI). Der Wirkstoff hemmt außerdem in geringem Ausmaß die Wiederaufnahme von Dopamin, hat aber keine signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakokinetik

Die Metabolisierung von Duloxetin erfolgt durch Oxidation mittels CYP1A2 und polymorphem CYP2D6 mit anschließender Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden (allgemein 50 bis 60 Prozent). Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Duloxetin gut resorbiert und erreicht nach 6 Stunden seine maximale Konzentration. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent (im Mittel 50 Prozent).

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin beträgt etwa 96 Prozent. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.

Biotransformation

Duloxetin unterliegt einer starken Metabolisierung. Die Metabolite werden hauptsächlich renal eliminiert. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren die Entstehung von zwei Hauptmetaboliten, die nach in vitro Studien zu urteilen, als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind: das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel 12 Stunden. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h).

Dosierung

Je nach Indikation bestehen unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:

• Depressive Erkrankungen: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen.
• Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
• Generalisierter Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.

Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn berichtet wurden, waren:  

• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Mundtrockenheit
• Schläfrigkeit
• Schwindel

Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst Absetzsymptome auftreten können wie z.B.: Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen, Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel.

Wechselwirkungen

• Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Risiko eines Serotonin-Syndroms
• CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): höhere Konzentrationen von Duloxetin möglich.
• ZNS wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Vorsicht geboten
• Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Gefahr eines Serotonin-Syndroms
• Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol)
• Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsgefahr
• CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern eine um fast 50 Prozent reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin.

Kontraindikation

Folgende Kontraindikationen liegen für eine Behandlung mit Duloxetin vor:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
• Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
• Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
• Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
• Unkontrollierte Hypertonie

Schwangerschaft

Es gibt Hinweise darauf, dass eine Einnahme von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen erhöhen kann.

Weiterhin kann eine Einnahme kurz vor dem Entbindungstermin zu Entzugssymptomen (wie z.B. Hypotonie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und zerebrale Krampfanfälle) bei Neugeborenen führen.

Eine Anwendung während der Schwangerschaft sollte deshalb nur erfolgen, wenn der potentielle Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Eine kleine Studie hat gezeigt, dass Duloxetin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch übergeht. Da nicht bekannt ist ob und inwieweit Duloxetin jedoch für Säuglinge verträglich ist, wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit

Die Einnahme von Duloxetin kann zu Müdigkeit und Schwindel führen. Falls diese Symptome auftreten, sollten Patienten das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

Alternativen

Weitere SNRI sind neben Duloxetin:

• Desvenlafaxin
• Milnacipran
• Venlafaxin (aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin)

Milnacipran inhibiert im Vergleich zu den anderen Vertretern dieser Gruppe die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark. Duloxetin besitzt eine 10-fach höhere und Venlafaxin eine 30-fach höhere Selektivität für Serotonin.

Ein Vorteil von Milnacipran ist, dass der Wirkstoff nicht über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird und somit ein geringeres Interaktionspotenzial aufweist. Im Gegensatz zu vielen trizyklischen Antidepressiva hat Milnacipran keine Affinität zu α₁-Adrenorezeptoren oder Histamin-H₁-Rezeptoren.

Hinweise

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.