Metformin

Anwendung

Anwendungsgebiete von Metformin sind:

• Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei übergewichtigen Patienten
• Polyzystisches Ovarialsyndrom

Anwendungsart

Metformin ist in Form von Filmtabletten unzerkaut während oder nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen.

Wirkmechanismus

Metformin reduziert nach oraler Applikation beim Diabetiker, nicht jedoch beim Stoffwechselgesunden, dosisabhängig den Blutzuckerspiegel infolge einer Hemmung der Glycogenolyse und Gluconeogenese in der Leber und führt zu einer verbesserten Glucoseverwertung in den peripheren Geweben. Eine Freisetzung von Insulin aus den B-Zellen erfolgt nicht.

Pharmakokinetik

• Metformin erreicht nach ca. 2,5 Stunden eine maximale Plasmakonzentration. Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Absorption des Wirkstoffs verringert.
• Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal.
• Die renale Clearance liegt bei über 400 ml/min, was darauf hindeutet, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird.

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika:

• Initialdosis: 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- oder dreimal täglich, während oder nach den Mahlzeiten.
• Anpassung: Nach 10 bis 15 Tagen, basierend auf Blutzuckerspiegel-Messungen.
• Maximale Dosis: 3 g täglich, aufgeteilt in 3 Einzeldosen.
• Umstellung von anderem Antidiabetikum: Erst das bisherige Arzneimittel absetzen, dann Metformin wie oben beschrieben beginnen.

Kombination mit Insulin:

• Initialdosis: 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid zwei- oder dreimal täglich.
• Insulindosis: Anpassung nach gemessenen Blutzuckerwerten.

Ältere Patienten

• Die Dosierung sollte sich nach der Nierenfunktion richten, regelmäßige Bestimmung der Nierenfunktion notwendig.

Nierenfunktionsstörung

• Vor Beginn und danach mindestens einmal jährlich GFR ermitteln. Häufigere Kontrollen bei erhöhtem Risiko und älteren Patienten (alle 3-6 Monate).

GFR und Maximale Tagesdosis

• GFR 60-89 ml/min: Maximale Tagesdosis: 3.000 mg. Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.
• GFR 45-59 ml/min: Maximale Tagesdosis: 2.000 mg. Vor Einleitung einer Behandlung mit Metformin sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können, überprüft werden. Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis.
• GFR 30-44 ml/min: Maximale Tagesdosis: 1.000 mg.
• GFR < 30 ml/min: Metformin ist kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Monotherapie und Kombination mit Insulin:

• Anwendbar bei Kindern ab 10 Jahren und bei Jugendlichen.
• Initialdosis: 500 mg oder 850 mg Metforminhydrochlorid einmal täglich, während oder nach den Mahlzeiten.
• Anpassung: Nach 10 bis 15 Tagen, basierend auf Blutzuckerspiegel-Messungen.
• Maximale Dosis: 2 g Metforminhydrochlorid täglich, verteilt auf 2 oder 3 Einzeldosen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen zu Behandlungsbeginn sind:

• Übelkeit
• Erbrechen
• Durchfall
• Abdominalschmerzen
• Appetitverlust

Um diese Symptome zu vermeiden wird empfohlen, die Tagesdosis von Metformin auf mehrere Einnahmen zu verteilen und die Dosierung nur langsam zu erhöhen.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Metformin zu beachten:

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

• Alkohol: Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.
• Jodhaltige Kontrastmittel: Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist:

• Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinträchtigen: Einige Arzneimittel wie NSARs (einschließlich selektiver COX-2-Hemmer), ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich.
• Arzneimittel mit intrinsischer hyperglykämischer Aktivität: Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung) und Sympathomimetika können die Blutzuckerspiegel erhöhen. Häufige Blutzuckermessungen sind notwendig, insbesondere zu Beginn der Therapie. Die Dosierung von Metformin sollte gegebenenfalls angepasst werden.
• OCT1-Inhibitoren (wie Verapamil): Können die Wirksamkeit von Metformin verringern.
• OCT1-Induktoren (wie Rifampicin): Können die gastrointestinale Resorption und die Wirkung von Metformin verstärken
• OCT2-Inhibitoren (wie Cimetidin, Dolutegravir, Ranolazin, Trimethoprim, Vandetanib, Isavuconazol): Können die renale Ausscheidung von Metformin verringern und somit die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen.
• Inhibitoren von OCT1 und OCT2 (wie Crizotinib, Olaparib): Können die Wirksamkeit und renale Ausscheidung von Metformin verändern.

Mikronährstoffmangel (iatrogen)

Metformin kann – insbesondere bei Langzeiteinnahme – die Resorption essenzieller Mikronährstoffe beeinträchtigen. In Kombination mit einer proinflammatorischen Stoffwechsellage und Polypharmazie erhöht sich bei Patienten mit Diabetes das Risiko für klinisch relevante Mangelzustände.

Die folgende Übersicht zeigt Zusammenhänge zwischen dem Mikronährstoffstatus und der diabetesspezifischen Pathophysiologie auf.

Kontraindikationen

Metformin darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• diabetischer Ketoazidose
• diabetisches Präkoma
• akuter und instabiler Herzinsuffizienz

Schwangerschaft

Es wird empfohlen Metformin nicht in der Schwangerschaft anzuwenden. Der Blutzuckerspiegel sollte in der Schwangerschaft durch Insulin eingestellt werden.

Stillzeit

Metformin geht in die Muttermilch über. Es wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen beobachtet. Aufgrund der limitierten Datenlage wird das Stillen unter einer Therapie mit Metformin jedoch nicht empfohlen.

Verkehrstüchtigkeit

Eine Monotherapie mit Metformin hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da Metformin alleine keine Hypoglykämie auslöst. Bei Kombination von Metformin mit anderen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe, Insulin oder Glinide) besteht jedoch das Risiko einer Hypoglykämie, worüber die Patienten aufzuklären sind.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Metformin zu beachten:

• Laktatazidose: Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt häufig bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung auf. Bei Anzeichen von Dehydratation sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und ärztlicher Rat eingeholt werden.
• Nierenfunktion: Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Metformin darf bei einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet werden.
• Herzfunktion: Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie oder Niereninsuffizienz. Bei stabiler Herzinsuffizienz kann Metformin unter Kontrolle von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei akuter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.
• Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel: Jodhaltige Kontrastmittel können zu einer Nephropathie führen und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Metformin muss vor oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und kann frühestens 48 Stunden danach wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
• Chirurgische Eingriffe: Metformin muss bei Operationen unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wiederaufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion stabil ist.
• Kinder und Jugendliche: Die Diagnose eines Typ-2-Diabetes muss vor Beginn der Behandlung bestätigt sein. Eine sorgfältige Nachbeobachtung der Auswirkungen auf Wachstum und Pubertät ist erforderlich.
• Kinder zwischen 10 und 12 Jahren: Besondere Vorsicht bei der Verordnung von Metformin, da nur wenige Kinder dieser Altersgruppe in Studien eingeschlossen waren.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen:

• Patienten sollten eine ausgewogene Diät einhalten.
• Regelmäßige Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sind erforderlich.
• Metformin kann den Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Eine Überwachung könnte bei Risikopatienten notwendig sein.
• Metformin allein führt nicht zu Hypoglykämie, Vorsicht ist jedoch bei Kombination mit Insulin oder anderen Antidiabetika geboten.

Alternativen

Siehe Antidiabetika