Methylphenidat

Anwendung

Anwendungsgebiete

• Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen (ADHS)
• Narkolepsie

Anwendungsart

Methylphenidat wird in verschiedenen Darreichungsformen angeboten, die sich vor allem durch ihre Freisetzungsmechanismen unterscheiden. Diese galenischen Unterschiede sorgen dafür, dass die Wirkstofffreisetzung entweder sofort erfolgt oder über längere Zeiträume gestaffelt wird, was die Wirkdauer beeinflusst. Die Auswahl des Präparats richtet sich nach den Bedürfnissen des Patienten. Sofort freisetzende Präparate bieten mehr Flexibilität bei der Dosierung, erfordern jedoch häufigere Einnahmen, während Retardpräparate und OROS-Systeme für eine stabilere und längere Wirkung sorgen, die im Alltag oder in der Schule vorteilhaft sein kann.

Sofortfreisetzende Präparate: 

Diese Form von Methylphenidat wird rasch nach der Einnahme freigesetzt und erreicht innerhalb von etwa 30 bis 60 Minuten seinen Wirkspiegel im Blut. Die Wirkung hält in der Regel 3 bis 4 Stunden an, sodass häufig mehrmals täglich dosiert werden muss. Typische Präparate dieser Kategorie sind Ritalin®, Medikinet® (und Generika). Diese sofort freisetzenden Tabletten werden oft morgens und nachmittags eingenommen, um eine durchgehende Wirkung über den Tag zu gewährleisten, müssen jedoch regelmäßig wiederholt werden.

Retardpräparate (verzögerte Freisetzung):

Um eine länger anhaltende Wirkung zu erzielen und die Anzahl der täglichen Einnahmen zu reduzieren, wurden Retardpräparate entwickelt. Diese Formen geben den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum kontinuierlich ab. Dies wird durch spezielle Galenik erreicht, die den Wirkstoff in verschiedenen Schichten oder Reservoiren bindet. Durch diese Technik wird Methylphenidat in mehreren Phasen freigesetzt, sodass eine anfängliche sofortige Freisetzung erfolgt, gefolgt von einer langsamen, kontinuierlichen Freisetzung über mehrere Stunden.

• Ritalin® LA: Dieses Präparat nutzt eine biphasische Freisetzung, wobei etwa die Hälfte des Wirkstoffs sofort freigesetzt wird, während der Rest über die nächsten 8 Stunden kontinuierlich abgegeben wird. Dadurch wird eine Wirkungsdauer von etwa 8 Stunden erreicht.
• Medikinet® Retard und Medikinet adult: Auch dieses Präparat setzt den Wirkstoff in zwei Phasen frei, ähnlich wie Ritalin® LA. Die Wirkung hält ebenfalls etwa 8 Stunden an, was den Einsatz am Morgen für die Schulzeit oder den Arbeitstag ermöglicht.

Zu beachten:

• Teilung/Zerkleinerung: Die Retardpräparate dürfen nicht zerkleinert oder geteilt werden, da dies den Freisetzungsmechanismus zerstören würde. Dadurch könnte der Wirkstoff sofort freigesetzt werden, was zu einer erhöhten Konzentration im Blut führt und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht.

OROS Methylphenidat (osmotic-release oral system): 

Ein fortschrittlicheres System ist in Concerta® enthalten, das ein sogenanntes OROS-System verwendet. Dabei wird der Wirkstoff durch osmotischen Druck kontrolliert und über den Tag freigesetzt. Diese Technologie sorgt für eine sehr gleichmäßige Freisetzung von Methylphenidat über ca. 12 Stunden. Concerta® ist besonders geeignet, wenn eine durchgehende Wirkung über den gesamten Schultag oder Arbeitstag erforderlich ist, ohne dass eine erneute Einnahme notwendig wird. Die Galenik dieses Präparats besteht aus einer aktiven Wirkstoffschicht, die durch eine semipermeable Membran abgedeckt ist, die den osmotischen Druck steuert und den Wirkstoff allmählich freisetzt.

Zu beachten:

• Teilung/ Zerkleinerung: Concerta®-Tabletten dürfen nicht zerkleinert, geteilt oder gekaut werden, da dies zu einer unkontrollierten Freisetzung des gesamten Wirkstoffs führen könnte.

Einfluss auf die Freisetzung: Die Freisetzung bei Concerta® wird durch osmotischen Druck gesteuert, der sich auf die Magen-Darm-Passage stützt.

• Magendarm-Probleme: Gastrointestinale Störungen, wie langsame oder beschleunigte Magenentleerung, können die Freisetzung beeinflussen. Eine verzögerte Magenentleerung kann die Freisetzung verlangsamen, während eine schnelle Passage die Wirkung beschleunigen kann.
• Flüssigkeitsaufnahme: Ausreichende Flüssigkeitszufuhr unterstützt den Freisetzungsmechanismus, da der osmotische Druck auf der Fähigkeit des Systems beruht, Flüssigkeit aus dem Körper in die Tablette aufzunehmen, um den Wirkstoff allmählich freizusetzen.

Langwirksame Präparate (mehrphasige Freisetzung):

• Equasym® Retard: Dieses Präparat setzt etwa 30% des Wirkstoffs sofort frei, während die restlichen 70% über die folgenden 8 Stunden freigesetzt werden. Dies ermöglicht eine gute Abdeckung für den Vormittag und frühen Nachmittag, wodurch oft eine zweite Dosierung am Tag vermieden wird.

Zu beachten:

• Nahrungsmittel: Equasym® Retard sollte am besten vor oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden, um Magenbeschwerden zu vermeiden, aber Nahrung beeinflusst die Freisetzung des Wirkstoffs nicht stark.
• Teilung/ Zerkleinerung: Auch hier darf das Präparat nicht geteilt oder zerkleinert werden, da dies die Freisetzung des Wirkstoffs beeinträchtigt und eine unkontrollierte Freisetzung zur Folge hätte.

Wirkmechanismus

Methylphenidat (MPH) ist ein zentral wirksames Stimulans, das vor allem in der Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) eingesetzt wird. Der genaue Wirkmechanismus von Methylphenidat ist noch nicht vollständig geklärt, jedoch ist bekannt, dass es die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin in die präsynaptischen Neuronen hemmt. Dies führt zu einer Erhöhung der Konzentration dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt und somit zu einer verstärkten Übertragung der Nervenimpulse.

Durch die Hemmung des Dopamin-Transporters (DAT) und des Noradrenalin-Transporters (NAT) wird die Rückaufnahme dieser Neurotransmitter in die präsynaptischen Vesikel verhindert, was zu einer Anreicherung von Dopamin und Noradrenalin im synaptischen Spalt führt. Dies wiederum bewirkt eine Aktivierung der postsynaptischen Rezeptoren und somit eine Verstärkung der dopaminergen und noradrenergen Signalübertragung.

Die erhöhte Verfügbarkeit von Dopamin und Noradrenalin im synaptischen Spalt führt zu einer verbesserten Aufmerksamkeit und Konzentrationsfähigkeit, was die Symptome von ADHS positiv beeinflusst. Darüber hinaus hat Methylphenidat auch eine aktivierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem, was zu einer Steigerung der Wachheit und einer Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit führen kann.

Pharmakokinetik

Resorption

• Methylphenidat wird rasch und fast vollständig resorbiert.
• Durch den ausgeprägten „First-pass"-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 22 ± 8 Prozent für das D-Enantiomer und 5 ± 3 Prozent für das L-Enantiomer.
• Die Einnahme mit Nahrungsmitteln hat keinen relevanten Einfluss auf die Resorption.
• Es bestehen beträchtliche inter- und intraindividuelle Variationen der Plasmakonzentration, die jedoch ohne prädiktiven Aussagewert für die therapeutische Wirksamkeit sind.
• Die relativ kurze Halbwertszeit korreliert gut mit der Wirkdauer von 1 bis 4 Stunden.

Verteilung

• Im Blut verteilen sich Methylphenidat und seine Metaboliten auf Plasma (57 Prozent) und Erythrozyten (43 Prozent).
• Die Bindung von Methylphenidat und seinen Metaboliten an Plasmaproteine ist mit 10 bis 33 Prozent gering.

Metabolisierung

• Methylphenidat wird schnell und nahezu vollständig durch die Carboxylesterase CES1A1 metabolisiert.
• Es wird vornehmlich zu Ritalinsäure, die geringe oder gar keine pharmakodynamische Aktivität besitzt, abgebaut.
• Maximale Plasmaspiegel der Ritalinsäure werden ca. 2 Stunden nach der Einnahme erreicht und sind 30- bis 50-mal höher als die von Methylphenidat.
• Die Halbwertszeit von Ritalinsäure ist ca. zweimal so lang wie die von Methylphenidat .Dadurch ist eine Akkumulation bei Patienten mit Niereninsuffizienz möglich.
• Da Ritalinsäure geringe oder gar keine pharmakodynamische Aktivität besitzt, spielt dies therapeutisch eine untergeordnete Rolle.
• Nur geringe Mengen von hydroxilierten Metaboliten (z.B. Hydroxymethylphenidat und Hydroxyritalinsäure) sind nachweisbar.
• Die therapeutische Aktivität scheint hauptsächlich auf Methylphenidat beschränkt zu sein.

Elimination

• Methylphenidat wird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 2 Stunden eliminiert
• Nach der oralen Gabe werden innerhalb von 48 bis 96 Stunden 78-97% der Dosis im Urin und 1 bis 3 Prozent in den Fäzes in Form von Metaboliten ausgeschieden.
• Es gibt anscheinend keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Kindern und gesunden erwachsenen Probanden.

Dosierung

Dosierung Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) bei ADHS

• Initialdosis: 5 mg ein- bis zweimal täglich (morgens und mittags).
• Dosissteigerung: Die Tagesdosis kann in wöchentlichen Abständen um 5 – 10 mg erhöht werden.
• Maximale Tagesdosis: 60 mg (aufgeteilt in 2–3 Einzeldosen).
• Einnahmezeitpunkt: Die Dosierung sollte so gewählt werden, dass die Wirkung mit den Zeiten der größten schulischen und sozialen Schwierigkeiten des Patienten zusammenfällt.

Dosierung Erwachsene bei ADHS

• Fortführung der Therapie in gleicher Dosierung, wenn bereits im Kindesalter profitiert wurde.
• Neueinstellung: Startdosis 5 mg, wöchentliche Erhöhung um 5 mg möglich, maximal 80 mg.

Dosierung Erwachsenen bei Narkolepsie

• Durchschnittliche Tagesdosis: 20 – 30 mg, aufgeteilt in 2–3 Einzeldosen.
• Maximale Tagesdosis: Bis zu 60 mg, in einigen Fällen können Dosen bis 80 mg notwendig sein.
• Minimale Dosis: Manche Patienten sprechen bereits auf 10–15 mg pro Tag an

Behandlung mit retardierten Präparaten

Es besteht auch die Möglichkeit, Methylphenidat in retardierter Form anzuwenden, was eine stabilere und länger anhaltende Wirkung bietet. Retardpräparate, wie Medikinet® Retard, Ritalin® LA, Concerta®, und Equasym® Retard, unterscheiden sich hinsichtlich der Dosierung und Freisetzungsmechanismen von sofort freisetzenden Tabletten. Die Dosierung dieser Präparate erfolgt in der Regel als einmal tägliche Einnahme am Morgen.

• Concerta® startet bei 18 mg und kann in Schritten von 18 mg erhöht werden, bis zu einer Maximaldosis von 54 mg (oder 72 mg je nach Bedarf).
• Medikinet® Retard, Ritalin® LA, Equasym® Retard beginnen üblicherweise bei 10 mg und können in Schritten von 10 mg erhöht werden, mit einer maximalen Tagesdosis von 80 mg.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen treten bei Methylphenidat in der Regel dann auf, wenn die Dosis zu hoch gewählt ist oder die Dosisanpassung zu schnell erfolgt. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (≥ 1/10) zählen dann:

• Appetitverlust
• Schlaflosigkeit, Nervosität
• Konzentrationsmangel und Geräuschempfindlichkeit (bei Erwachsenen mit Narkolepsie)
• Kopfschmerzen
• Übelkeit, Mundtrockenheit
• Schwitzen

Zu den häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) auftretenden Nebenwirkungen zählen:

• Anorexie, mäßige Verminderung der Gewichtszunahme und des Längenwachstums bei längerer Anwendung bei Kindern
• Abnormes Verhalten
• Aggression
• Affektlabilität
• Erregung
• Anorexie
• Ängstlichkeit, Depression, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit
• Schlafstörungen, Libidoabnahme, Panikattacken
• Stress
• Tremor
• Somnolenz
• Schwindelgefühl
• Dyskinesie
• Psychomotorische Hyperaktivität
• Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien
• Hypertonie, periphere Kälte
• Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Erbrechen, Dyspepsie, Zahnschmerzen, Diarrhö (diese Erscheinungen treten normalerweise zu Behandlungsbeginn auf und können sich durch begleitende Nahrungsaufnahme lindern lassen)
• Hyperhidrose, Alopezie, Pruritus, Rash, Urtikaria
• Arthralgien
• Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Dyspnoe
• Fieber, innere Unruhe, Müdigkeit, Durst
• Änderung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (üblicherweise eine Erhöhung), Gewichtsverlust

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Methylphenidat zu beachten:

• Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) sowie trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme Inhibitoren: Metabolismus dieser Verbindungen kann möglicherweise gehemmet werden.
• Blutdrucksenkende Medikamente: Methylphenidat kann die antihypertensive Wirkung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck abschwächen.
• Blutdruckerhöhende Medikamente   
• MAO-Hemmer: Risiko einer möglichen hypertensiven Krise
• Alkohol: ZNS-Nebenwirkungen können verstärkt werden
• Narkotika: Während einer Operation besteht das Risiko einer plötzlichen Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Wenn eine Operation geplant ist, sollte Ritalin nicht am Tag der Operation angewendet werden.
• Zentral wirksame alpha-2-Agonisten (z.B. Clonidin) oder andere zentral wirksame alpha-2-Agonisten wurde nicht systematisch untersucht.
• Direkte und indirekten Dopaminagonisten (einschließlich DOPA und trizyklische Antidepressiva) oder Dopaminantagonisten (einschließlich Antipsychotika) pharmakodynamische Wechselwirkungen möglich.
• Antazida es ist mit einer erheblich verschlechterten Resorption von Methylphenidat zu rechnen.

Kontraindikationen

Methylphenidat darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Methylphenidat
• Glaukom
• Phäochromozytom
• Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb von mindestens 14 Tagen nach Absetzen solcher Substanzen, da dann das Risiko einer hypertensiven Krise besteht
• Hyperthyreose oder Thyreotoxikose
• Diagnose oder Anamnese von schwerer Depression, Anorexia nervosa/anorektischen Störungen, Suizidneigung, psychotischen Symptomen, schweren affektiven Störungen, Manie, Schizophrenie, psychopathischen/Borderline-Persönlichkeitsstörungen
• Diagnose oder Anamnese von schweren und episodischen (Typ 1) bipolaren affektiven Störungen (die nicht gut kontrolliert sind)
• vorbestehenden Herz-Kreislauferkrankungen einschließlich schwerer Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterieller Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch signifikanter, angeborener Herzfehler, Kardiomyopathien, Myokardinfarkt, potentiell lebensbedrohender Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die aufgrund von Dysfunktionen der Ionenkanäle verursacht wurden)
• vorbestehenden zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebrale Aneurysmen, Gefäßabnormalitäten einschließlich Vaskulitis oder Schlaganfall

Schwangerschaft

Es liegt eine begrenzte Anzahl von Daten für die Verwendung von Methylphenidat bei Schwangeren vor. Es liegen Spontanberichte von kardiorespiratorischer Toxizität bei Neugeborenen vor, insbesondere wurde von fetaler Tachykardie und Atemnot berichtet.

Methylphenidat sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist klinisch entschieden, dass eine Verschiebung der Behandlung ein größeres Risiko für die Schwangerschaft bedeutet.

Stillzeit

Methylphenidat kann in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Aus Sicherheitsgründen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen oder abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Verkehrstüchtigkeit

Methylphenidat kann in einigen Fällen Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und verschiedene Sehprobleme, darunter Schwierigkeiten bei der Augenfokussierung, Doppelbilder und unscharfes Sehen, verursachen. Diese Effekte können die Fähigkeit zum Fahren und Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten sollten daher vor diesen möglichen Nebenwirkungen gewarnt werden und bei deren Auftreten auf potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder Maschinenbedienung verzichten.

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Nebenwirkungen vor allem zu Beginn der Behandlung auftreten können und bei längerfristiger Anwendung von Methylphenidat in der Regel nicht typisch sind.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Methylphenidat zu beachten:

• Anwendung bei ADHS: Methylphenidat ist nicht bei allen Kindern mit ADHS indiziert. Die Entscheidung zur Anwendung sollte sorgfältig abgewogen werden, basierend auf der Schwere und Dauer der Symptome in Bezug auf das Alter des Kindes.
• Langzeitanwendung: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Langzeitanwendung (über 12 Monate) wurde nicht ausreichend untersucht. Eine regelmäßige Überprüfung der Notwendigkeit ist erforderlich, einschließlich Pausen, um das Verhalten ohne Medikament zu beurteilen.
• Anwendung bei älteren Patienten: Methylphenidat sollte nicht bei älteren Patienten angewendet werden, da in dieser Altersgruppe keine ausreichenden Sicherheits- oder Wirksamkeitsdaten vorliegen.
• Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren: Die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren ist nicht empfohlen, da Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen sind.
• Herz-Kreislauf-Status: Vor Beginn der Behandlung sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden. Bei kardialen Symptomen wie Palpitationen oder Brustschmerzen ist eine sofortige kardiologische Untersuchung notwendig.
• Blutdruck und Herzfrequenz: Diese sollten regelmäßig überwacht und dokumentiert werden, besonders bei Dosisanpassungen und mindestens alle 6 Monate.
• Plötzlicher Herztod: Methylphenidat sollte nicht bei Patienten mit schweren Herzproblemen angewendet werden, da dies mit einem Risiko für plötzliche Todesfälle verbunden ist.
• Missbrauch und kardiovaskuläre Ereignisse: Der Missbrauch von Methylphenidat kann zu schwerwiegenden kardiovaskulären Problemen führen, einschließlich plötzlichem Tod.
• Zerebrovaskuläre Störungen: Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren für zerebrovaskuläre Ereignisse geboten. Neu auftretende neurologische Symptome müssen sofort abgeklärt werden.
• Psychiatrische Erkrankungen: Methylphenidat kann bestehende psychiatrische Erkrankungen verschlimmern oder neue Symptome auslösen. Patienten müssen regelmäßig auf psychiatrische Auffälligkeiten überwacht werden.
• Wachstum: Bei Kindern sollte das Wachstum regelmäßig überwacht werden, da Methylphenidat eine verzögerte Gewichtszunahme und Wachstumsverzögerung verursachen kann.
• Tics: Methylphenidat kann motorische und vokale Tics verschlimmern oder neu hervorrufen. Regelmäßige Überwachung ist notwendig.
• Krampfanfälle: Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Epilepsie, da Methylphenidat die Krampfschwelle senken kann.
• Missbrauchsrisiko: Bei emotional instabilen Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für Missbrauch. Regelmäßige Überwachung auf Fehlgebrauch ist erforderlich.
• Priapismus: Bei anhaltenden und schmerzhaften Erektionen sollte sofort ein Arzt aufgesucht werden.

Alternativen

• Siehe ADHS-Therapie
• Siehe S3-Leitlinie ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen
• Siehe Narkolepsie-Therapie