Methylphenidat

Anwendung

Anwendungsgebiete

• Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen (ADHS)
• Narkolepsie

Darreichungsformen

• Methylphenidat ist in Form von Retardtabletten, Hartkapseln mit veränderter Wirkstofffreisetzung und als Tabletten auf dem deutschen Markt verfügbar.

Handelsnamen

• Concerta, Equasym, Kinecteen, Medikinet, Ritalin, diverse Generika

Wirkmechanismus

• Methylphenidat ist ein Psychostimulans mit ausgeprägteren Effekten auf zentrale als auch auf motorische Aktivitäten. Der Wirkstoff besitzt zwei Asymmetriezentren und tritt daher in vier Stereoisomeren auf. Die pharmakodynamisch aktive Konfiguration ist die threo-Form. Das D-Isomer ist pharmakologisch aktiver als das L-Isomer.
• Methylphenidat wirkt durch Freisetzung von Noradrenalin aus intraneuronalen Speichern adrenerger Neurone und Hemmung der Wiederaufnahme indirekt sympathomimetisch.
• Mit steigender Konzentration im Zentralnervensystem, setzt Methylphenidat auch Dopamin frei und hemmt dessen Wiederaufnahme.
• Es wird angenommen, dass die Wirkung auf einer Inhibierung der Dopamin-Wiederaufnahme im Striatum zurückzuführen ist, ohne dass eine Freisetzung von Dopamin ausgelöst wird.
• Der Mechanismus, durch den kognitiven Effekten und Verhaltenseffekten zugrunde liegt, ist nicht eindeutig nachgewiesen.
• Die zentralstimulierende Wirkung äußert sich unter anderem in einer Steigerung der Konzentrationsfähigkeit, Leistungs- und Entscheidungsbereitschaft, Unterdrückung von Müdigkeit und körperlicher Abgeschlagenheit.

Pharmakokinetik

• Methylphenidat wird rasch und fast vollständig resorbiert. Durch den ausgeprägten „First-pass"-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 22 ± 8 Prozent für das D-Enantiomer und 5 ± 3 Prozent für das L-Enantiomer.
• Die Einnahme mit Nahrungsmitteln hat keinen relevanten Einfluss auf die Resorption.
• Es bestehen beträchtliche inter- und intraindividuelle Variationen der Plasmakonzentration, die jedoch ohne prädiktiven Aussagewert für die therapeutische Wirksamkeit sind.
• Die relativ kurze Halbwertszeit korreliert gut mit der Wirkdauer von 1 bis 4 Stunden.
• Im Blut verteilen sich Methylphenidat und seine Metaboliten auf Plasma (57 Prozent) und Erythrozyten (43 Prozent). Die Bindung von Methylphenidat und seinen Metaboliten an Plasmaproteine ist mit 10 bis 33 Prozent gering.
• Methylphenidat wird schnell und nahezu vollständig durch die Carboxylesterase CES1A1 metabolisiert. Es wird vornehmlich zu Ritalinsäure, die geringe oder gar keine pharmakodynamische Aktivität besitzt, abgebaut.
• Maximale Plasmaspiegel der Ritalinsäure werden ca. 2 Stunden nach der Einnahme erreicht und sind 30- bis 50-mal höher als die von Methylphenidat.
• Die Halbwertszeit von Ritalinsäure ist ca. zweimal so lang wie die von Methylphenidat .Dadurch ist eine Akkumulation bei Patienten mit Niereninsuffizienz möglich.
• Da Ritalinsäure geringe oder gar keine pharmakodynamische Aktivität besitzt, spielt dies therapeutisch eine untergeordnete Rolle.
• Nur geringe Mengen von hydroxilierten Metaboliten (z.B. Hydroxymethylphenidat und Hydroxyritalinsäure) sind nachweisbar. Die therapeutische Aktivität scheint hauptsächlich auf Methylphenidat beschränkt zu sein.
• Methylphenidat wird aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 2 Stunden eliminiert
• Nach der oralen Gabe werden innerhalb von 48 bis 96 Stunden 78-97% der Dosis im Urin und 1 bis 3 Prozent in den Fäzes in Form von Metaboliten ausgeschieden.
• Es gibt anscheinend keine Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Kindern und gesunden erwachsenen Probanden.

Dosierung

Die unterschiedlichen Anwendungsgebiete und Darreichungsformen der verschiedenen methylphenidathaltigen Fertigarzneimittel sind stets zu beachten.
Die Therapie muss unter der Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen bei erfolgen. Zu Beginn der Behandlung ist eine sorgfältige individuelle Dosistitration erforderlich, die mit der niedrigst möglichen Dosis beginnen sollte, um eine zufriedenstellende Symptomkontrolle zu erzielen.

Behandlung von ADHS bei Kindern und Jugendlichen (6 Jahre und älter)

Die Behandlung sollte mit 5 mg ein- bis zweimal pro Tag (z. B. morgens und mittags) mit kurz wirksamem bzw.  schnell freisetzendem Methylphenidat begonnen werden. Falls erforderlich kann die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 5–10 mg erhöht werden. Die maximale Tagesdosis von 60 mg sollte nicht überschritten werden. Die Gesamttagesdosis sollte auf 2 - 3 Einzelgaben verteilt werden. Anstelle der zweimal täglichen Gabe einer sofort freisetzenden Methylphenidat 5 mg-Formulierung kann von Beginn der Behandlung an eine 10 mg-Formulierung mit veränderter Wirkstofffreisetzung verwendet werden, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine zweimal tägliche Dosisgabe zu Behandlungsbeginn zwar angemessen, aber die zweimal tägliche Gabe nicht durchführbar ist. Eine Formulierung mit veränderter Wirkstofffreisetzung setzt sich aus einer sofort freisetzenden Komponente und einer verzögert freisetzenden Komponente zusammen. Der verzögert freisetzende Anteil jeder Dosis dient dazu, den Behandlungserfolg über den Nachmittag aufrecht zu erhalten, ohne dass eine Dosisgabe am Mittag notwendig ist. Mithilfe der veränderten Wirkstofffreitzung kann der therapeutische Plasmaspiegel über einen Zeitraum von etwa 8 Stunden aufrechterhalten werden, was eher einem Schultag als einem ganzen Tag entspricht. Verhaltensstörungen können wieder auftreten, wenn die Wirkung am späten Nachmittag oder abends zu früh nachlässt. Eine zusätzliche Dosis einer sofort freisetzenden Methylphenidat-Tablette (5 mg) am Abend kann helfen, dieses Problem zu beseitigen. Der Vorteil einer kleinen Dosis am Abend sollte gegenüber Einschlafstörungen abgewogen werden. Für Patienten, die Methylphenidat dreimal täglich in einer Tagesdosis von 15 bis 45 mg einnehmen, stehen Retardtabletten, die nur einmal täglich morgens eingenommen werden, zur Verfügung. Der resorbierte Anteil bei einmal täglicher Anwendung einer Retardtablette ist vergleichbar mit den konventionellen schnell-freisetzenden Formulierungen, die dreimal täglich gegeben werden.

Behandlung von ADHS bei Erwachsenen

Fortführung einer Therapie

Die Behandlung kann zunächst in gleicher Tagesdosierung (mg/Tag) fortgeführt werden, wenn Erwachsene bereits im Kindes- bzw. Jugendalter eindeutig von einer Behandlung profitiert haben. Dabei ist regelmäßig zu überprüfen, ob eine Dosisanpassung in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit erforderlich ist.

Neueinstellung von Erwachsenen

Die empfohlene Initialdosis beträgt täglich 10 mg. Falls erforderlich, kann in Abhängigkeit von Wirksamkeit und Verträglichkeit die Tagesdosis jeweils wöchentlich in Schritten von 10 mg täglich erhöht werden. Die Gesamttagesdosis sollte auf zwei Einnahmen morgens und mittags verteilt werden. Die Tagesdosierung orientiert sich am Körpergewicht des Patienten, wobei die Tageshöchstdosis 1 mg/kg KG nicht überschreiten darf. Unabhängig davon sollte eine Tageshöchstdosis von 80 mg Methylphenidathydrochlorid bei Erwachsenen nicht überschritten werden.

Regelmäßige Beurteilung der ADHS-Behandlung

Die Therapie sollte regelmäßig abgesetzt werden, um das Befinden des Patienten zu beurteilen, dabei kann eine Besserung möglicherweise aufrechterhalten bleiben. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, falls eine Symptomverschlechterung vorliegt. Die medikamentöse Behandlung sollte und muss nicht unbegrenzt erfolgen. In der Regel wird die Therapie bei Kindern mit ADHS während oder nach der Pubertät abgesetzt.

Dosisreduktion und Unterbrechung der Medikation

Bei Nicht-Besserung der Symptome nach einer geeigneten Dosisanpassung über einen Zeitraum von einem Monat, muss die Behandlung beendet werden. Die Dosis muss reduziert oder das Arzneimittel muss abgesetzt werden, wenn eine paradoxe Verschlimmerung der Symptome oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten.

Kinder unter 6 Jahren und ältere Patienten

Methylphenidat darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren und bei älteren Patienten angewendet werden, da Sicherheit und Wirksamkeit von Methylphenidat in diesen Altersgruppen nicht nachgewiesen wurden.

Nieren-/ und Leberfunktionsstörungen

Methylphenidat wurde nicht bei Patienten mit Nieren-/ und Leberfunktionsstörungen untersucht, daher ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Narkolepsie bei Kindern und Jugendlichen (6 Jahre und älter)

Die Behandlung sollte mit 5 mg ein- bis zweimal pro Tag (z. B. morgens und mittags) mit kurz wirksamem bzw. schnell freisetzendem Methylphenidat begonnen werden. Falls erforderlich kann die Tagesdosis in wöchentlichen Abständen um 5–10 mg erhöht werden. Die Tageshöchstdosis von 60 mg ist zu beachten. Die Gesamttagesdosis sollte auf 2 – 3 Einzelgaben verteilt werden. Im Vorfeld ist zu überprüfen, welches der verfügbaren methylphenidathaltigen Fertigarzneimittel zur Behandlung von Narkolepsie bei Kindern zugelassen ist.

Behandlung von Erwachsenen mit Narkolepsie

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 20 – 30 mg und sollte auf 2 – 3 Einzelgaben aufgeteilt werden. Manche Patienten benötigen Tagesdosen von 40–60 mg, während andere schon auf Dosen von 10 – 15 mg pro Tag ansprechen. Die Tageshöchstdosis von 80 mg ist zu beachten. Bei nicht ausreichender Wirksamkeit ist das Methylphenidat abzusetzen und der Wechsel auf ein anderes Medikament ist zu erwägen. Im Vorfeld ist zu überprüfen, welches der verfügbaren methylphenidathaltigen Fertigarzneimittel zur Behandlung von Narkolepsie bei Erwachsenen zugelassen ist.
 

Nebenwirkungen

Zu den sehr häufig (≥ 1/10) auftretenden Nebenwirkungen zählen:

• Appetitverlust
• Schlaflosigkeit, Nervosität
• Konzentrationsmangel und Geräuschempfindlichkeit (bei Erwachsenen mit Narkolepsie)
• Kopfschmerzen
• Übelkeit, Mundtrockenheit
• Schwitzen

Zu den häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) auftretenden Nebenwirkungen zählen:

• Anorexie, mäßige Verminderung der Gewichtszunahme und des Längenwachstums bei längerer Anwendung bei Kindern
• Abnormes Verhalten
• Aggression
• Affektlabilität
• Erregung
• Anorexie
• Ängstlichkeit, Depression, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit
• Schlafstörungen, Libidoabnahme, Panikattacken
• Stress
• Tremor
• Somnolenz
• Schwindelgefühl
• Dyskinesie
• Psychomotorische Hyperaktivität
• Tachykardie, Palpitationen, Arrhythmien
• Hypertonie, periphere Kälte
• Bauchschmerzen, Magenbeschwerden, Erbrechen, Dyspepsie, Zahnschmerzen, Diarrhö (diese Erscheinungen treten normalerweise zu Behandlungsbeginn auf und können sich durch begleitende Nahrungsaufnahme lindern lassen)
• Hyperhidrose, Alopezie, Pruritus, Rash, Urtikaria
• Arthralgien
• Husten, Rachen- und Kehlkopfschmerzen, Dyspnoe
• Fieber, innere Unruhe, Müdigkeit, Durst
• Änderung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (üblicherweise eine Erhöhung), Gewichtsverlust

Wechselwirkungen

• Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ, Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) sowie trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahme Inhibitoren ► Metabolismus dieser Verbindungen kann möglicherweise gehemmet werden.
• Blutdrucksenkende Medikamente ► Methylphenidat kann die antihypertensive Wirkung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bluthochdruck abschwächen.
• Blutdruckerhöhende Medikamente   
• MAO-Hemmer ► Risiko einer möglichen hypertensiven Krise
• Alkohol ► ZNS-Nebenwirkungen können verstärkt werden
• Narkotika ► Während einer Operation besteht das Risiko einer plötzlichen Erhöhung des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Wenn eine Operation geplant ist, sollte Ritalin nicht am Tag der Operation angewendet werden.
• Zentral wirksame alpha-2-Agonisten (z.B. Clonidin) oder andere zentral wirksame alpha-2-Agonisten wurde nicht systematisch untersucht.
• Direkte und indirekten Dopaminagonisten (einschließlich DOPA und trizyklische Antidepressiva) oder Dopaminantagonisten (einschließlich Antipsychotika) pharmakodynamische Wechselwirkungen möglich.
• Antazida es ist mit einer erheblich verschlechterten Resorption von Methylphenidat zu rechnen.

Kontraindikation

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Methylphenidat
• Glaukom
• Phäochromozytom
• Während der Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb von mindestens 14 Tagen nach Absetzen solcher Substanzen, da dann das Risiko einer hypertensiven Krise besteht
• Hyperthyreose oder Thyreotoxikose
• Diagnose oder Anamnese von schwerer Depression, Anorexia nervosa/anorektischen Störungen, Suizidneigung, psychotischen Symptomen, schweren affektiven Störungen, Manie, Schizophrenie, psychopathischen/Borderline-Persönlichkeitsstörungen
• Diagnose oder Anamnese von schweren und episodischen (Typ 1) bipolaren affektiven Störungen (die nicht gut kontrolliert sind)
• Vorbestehende Herz-Kreislauferkrankungen einschließlich schwerer Hypertonie, Herzinsuffizienz, arterieller Verschlusskrankheit, Angina pectoris, hämodynamisch signifikanter, angeborener Herzfehler, Kardiomyopathien, Myokardinfarkt, potentiell lebensbedrohender Arrhythmien und Kanalopathien (Erkrankungen, die aufgrund von Dysfunktionen der Ionenkanäle verursacht wurden)
• Vorbestehende zerebrovaskuläre Erkrankungen, wie zum Beispiel zerebrale Aneurysmen, Gefäßabnormalitäten einschließlich Vaskulitis oder Schlaganfall

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

• Es liegt eine begrenzte Anzahl von Daten für die Verwendung von Methylphenidat bei Schwangeren vor. Es liegen Spontanberichte von kardiorespiratorischer Toxizität bei Neugeborenen vor, insbesondere wurde von fetaler Tachykardie und Atemnot berichtet.
• Methylphenidat sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, es ist klinisch entschieden, dass eine Verschiebung der Behandlung ein größeres Risiko für die Schwangerschaft bedeutet.

Stillzeit

• Methylphenidat kann in die Muttermilch übergehen.Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• Aus Sicherheitsgründen muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Behandlung unterbrochen oder abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die stillende Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Hinweise

Herz-Kreislauf-Status

• Bei Patienten, für die eine Behandlung mit Stimulanzien in Betracht kommt, sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben werden (einschließlich Beurteilung der Familienanamnese auf plötzlichen Herztod oder unerwarteten Tod bzw. maligne Arrhythmien) und eine körperliche Untersuchung auf bestehende Herzerkrankungen durchgeführt werden.
• Der Herz-Kreislauf-Status sollte sorgfältig überwacht werden. Bei jeder Dosisanpassung, bei klinischem Bedarf und dann mindestens alle 6 Monate muss der Blutdruck und die Herzfrequenz in grafischer Darstellung dokumentiert werden

Krampfanfälle

• Methylphenidat darf nur mit Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie angewendet werden, da der Wirkstoff die Krampfschwelle senken kann
• Auswahl der Methylphenidat-Darreichungsform
• Der behandelnde Spezialist muss auf individueller Basis und je nach gewünschter Wirkungsdauer entscheiden, welche methylphenidathaltige Darreichungsform ausgewählt wird.

Drogenscreening

• Methylphenidathaltige Arzneimittel können zu einem falsch positiven Laborwert für Amphetamine führen, insbesondere bei Verwendung von Immunoassay-Methoden.