DDG 2023: Epigenetische Marker und individuelle Interventionen bei Prädiabetes

Dem Diabetes mellitus voraus geht meist ein Vorläuferstadium, der Prädiabetes. Das ist insbesondere beim Typ-2-Diabetes relevant, denn hier ließe sich im Stadium des Prädiabetes eingreifen und die Progression hin zu einem Diabetes in vielen Fällen verlangsamen, wenn nicht sogar ganz stoppen. Das hat die Wissenschaft wiederholt vor die Frage gestellt, inwieweit sich der Prädiabetes zurückbilden kann und wenn ja, ab wann von einer Rückbildung oder sogar Heilung gesprochen werden kann. Lassen sich hierzu Subtypen beim Prädiabetes definieren? Unter anderem mit diesem Thema befasste sich beim diesjährigen Diabeteskongress der Deutschen Diabetes Gesellschaft in Berlin ein Symposium des Deutschen Zentrum für Diabetes mit dem Titel „Von der Forschung in die Praxis – können wir schon personalisiert therapieren und Komplikationen verhindern?“ [1].

Diabetes-Remission

In einigen großen Studien ist in den vergangenen Jahren viel dazu geforscht worden, ob eine Remission des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) möglich ist. Im Fokus stehen dabei vor allem Lebensstilinterventionen. Hoffnung gab die DIRECT-Studie, denn durch die durchgeführten Lebensstilinterventionen mit Gewichtsreduktion schafften es 46% der Teilnehmer, eine Remission ihres neu aufgetretenen T2DM zu erreichen. Daraufhin wurde in einem Konsensusreport erstmals eine Remission bei T2DM definiert, wie Arvid Sandforth aus Tübingen von den verschiedenen Studienergebnissen berichtete [2]. Als in Remission gilt hiernach:

• Ein HbA1c<6,5% für mindestens drei Monate nach Beendigung einer medikamentösen Therapie
• Ein HbA1c<6,5% für mindestens sechs Monate nach Beginn einer Intervention und mindestens drei Monate nach Beendigung jeglicher Pharmakotherapie oder
• Ein HbA1c<6,5% für mindestens drei Monate nach einer diabetischen Operation und mindestens drei Monate nach Beendigung jeglicher Pharmakotherapie

Nach fünf Jahren sahen die Daten der DIRECT-Studie jedoch schon deutlich ernüchternder aus, denn nur noch 26% der Teilnehmer erfüllten die Remissionskriterien, obwohl sie weiterhin in einem strukturierten Programm begleitet wurden. „Je früher nach der Diabetesdiagnose interveniert wurde, umso größer war die Chance auf Remission“, berichtete Sandforth. „Vielleicht sollte man schon vor der Diagnose intervenieren.“ Dafür sprechen Daten einer älteren Studie, in der das Diabetesrisiko um 56% gesenkt werden konnte, wenn bereits frühzeitig beim Prädiabetes eingegriffen wurde [3].

Frühzeitige Intervention bei Prädiabetes

Deshalb wollten Sandforth und seine Kollegen genauer wissen, ob es bestimmte Merkmale bei den sogenannten Respondern der Interventionen gab und diese erklären könnten, warum manche Menschen in Remission gehen und andere wiederum nicht. Dazu analysierten sie zunächst Daten einer Subgruppe der PLIS-Studie [4]. Dabei fiel auf, dass die Responder nicht mehr Gewicht abgenommen hatten als die Non-Responder. Auch Parameter, die auf die Sportlichkeit und Fitness der Teilnehmenden schließen ließen, unterschieden sich nicht. Ebenso verhielt es sich bei der Insulinsekretion. Einzige Ausnahme: die Insulinsensitivität. Hier hatten die Responder einen deutlichen Vorteil, denn ihre Insulinsensitivität war deutlich stärker verbessert.

Ursache der verbesserten Insulinsensitivität

Nun stellte sich die Frage, warum die Responder eine besser Insulinsensitivität aufwiesen. Am Leberfett lag es nicht, denn es nahmen zwar beide Gruppen unterschiedlich an Leberfett ab, aber der Unterschied war nicht signifikant. Auch der Muskelfettgehalt unterschied sich nicht signifikant. Einzig das viszerale Fettgewebe fiel bei den Respondern signifikant stärker ab. „Wir haben dann die gleiche Analyse nochmal mit Daten aus dem DPP-Register gemacht, um auszuschließen, dass es sich um einen PLIS-Effekt handelt“, berichtete Sandforth. Die Ergebnisse ähnelten denen der PLIS-Daten: Auch hier verbesserte sich die Insulinsensitivität in der Respondergruppe wieder deutlich, während die Insulinsekretion in beiden Gruppen etwa gleich blieb [1].

Remission bei Prädiabetes

Basierend auf den Ergebnissen schlug der Experte deshalb ein Konzept der Remission beim Prädiabetes in Analogie zur Remission beim T2DM vor. Dazu sollen eine Rückkehr zur normalen Blutglukose mit <100 mg/dl, eine normale 2h-Nüchternglukose <140 mg/dl und ein HbA1c <5,7% ohne glukosesenkende Medikation zählen. So ließe sich das Risiko der Progression zu einem T2DM um etwa 74% senken. Zusammenfassend resümierte Sandforth deshalb: „Wir schlagen vor, den Menschen mit Prädiabetes möglichst früh in Remission zu schicken. Am besten vor Auftreten des Diabetes [1].“

Prädiabetes in Subgruppen einteilbar

Prädiabetes lässt sich wie der Diabetes selbst in Cluster oder Subgruppen unterteilen. Das könnte zukünftig relevant werden, wenn es darum geht, Menschen mit Prädiabetes individuellere Lebensstilinterventionen anzubieten. Die Cluster gehen auf eine Studie von Robert Wagner et al. in Nature Medicine 2021 zurück. Dort beschrieben die Wissenschaftler, wie Meriem Ouni aus Nuthetal beim Kongress erzählte, insgesamt sechs Cluster. Die Cluster eins, zwei und vier hatten ein niedriges Diabetesrisiko und eine geringe Mortalität. Anders sah das jedoch bei den Clustern drei, fünf und sechs aus. Sie alle hatten ein hohes Diabetesrisiko, wenn auch mit unterschiedlichem Risiko für Komorbiditäten.

Cluster drei ist charakterisiert durch eine niedrige Insulinsekretion und ein genetisches Risiko. Betroffene haben ein hohes Diabetesrisiko, ein hohes kardiovaskuläres Risiko und ein hohes Risiko für Nephropathien. In Cluster fünf versammeln sich Menschen mit viel Leberfett und einer Insulinresistenz. Sie haben zusätzlich zu den Risiken des Clusters drei noch ein hohes Mortalitätsrisiko. Cluster sechs lässt sich durch einen hohen Anteil an viszeralem Fett und renalem Sinusfett beschreiben. Betroffene haben ein relativ niedriges Risiko für Diabetes, aber ein hohes Risiko für Nephropathien und eine höhere Mortalität. Deshalb fragte sich das Team um Ouni, ob es epigenetische Unterschiede zwischen den Clustern gibt. Falls ja, ließen sich daraus epigenetische Marker erstellen, die in leicht zugänglichem Gewebe untersucht werden können?

MicroRNAs als Marker?

Zur Beantwortung dieser Frage untersuchte das Team zirkulierende microRNA im Blut der verschiedenen Clustertypen. „MicroRNAs könnten von anderen Zellen aufgenommen werden und in diesen Zellen Gene stumm schalten“, berichtete die Expertin. „MicroRNAs könnten als schöne epigenetische Marker angesehen werden, die in leicht zugänglichem Gewebe untersucht werden könnten.“ Die Wissenschaftler analysierten das Plasma von Menschen aus Cluster drei, fünf und sechs auf ihre mcroiRNA.

Es gelang tatsächlich, spezifische microRNA-Pattern in den verschiedenen Clustern zu identifizieren. In Cluster drei beispielsweise war die microRNA Let-7c-5p am höchsten. Cluster drei hat ein hohes kardiovaskuläres Risiko und – passend dazu – findet sich auch die microRNA Let-7c-5p gehäuft im Herzgewebe. In Cluster fünf hingegen war die microRNA miR-192 deutlich erhöht. Diese korreliert positiv mit Inflammationsaktivitätsscores in der Leber und Erkrankungsfortschreiten sowie nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD). In Cluster sechs waren vor allem die Level der microRNA miR-874 erniedrigt. Diese wiederum ist assoziiert mit der diabetischen Nephropathie – und in Cluster sechs sind die Menschen vertreten, die ein hohes Risiko für Nephropathien aufweisen. Die Ergebnisse konnten ebenfalls in Mausmodellen nachgewiesen werden. „Vielleicht sind diese microRNAs ein Alarmsignal, bevor die Erkrankung ausbricht“, vermutet Ouni.

Damit jedoch nicht genug untersuchte das Team, ob sich auch die DNA-Methylierung signaturartig in den Clustern drei, fünf und sechs des Prädiabetes unterschieden. Hier wurde es jedoch kompliziert, denn es fanden sich zusätzlich deutliche spezifische Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Teilnehmenden.

Größere Studien nötig

Nun müssen die Ergebnisse in großen Kohorten wiederholt werden und die Charakteristika, die die drei Cluster unterscheiden, weiter verfeinert werden, blickte Ouni in die Zukunft. Dann könnten zukünftig vielleicht Menschen mit bestimmten Risikoprofilen frühzeitig erkannt und behandelt werden [1].