Gamma-Aminobuttersäure (GABA) ist eine natürliche Aminosäure, die vermehrt in pankreatischen Inseln vorkommt und als Neurotransmitter an der parakrinen Regulation von insulinproduzierenden Betazellen und glukagonproduzierenden Alphazellen beteiligt ist. Präklinische Untersuchungen deuten darauf hin, dass GABA die Glukagon-Produktion durch Alphazellen inhibiert, die Auto-Zerstörung von Betazellen verlangsamt bzw. an deren Regeneration beteiligt ist und entzündliche Prozesse minimiert [1]. Die Glutamatdecarboxylase (GAD) ermöglicht die Herstellung von GABA und ist ein häufiges Autoantigen in der Pathogenese von Typ-1-Diabetes [2]. Daher stellen GABA und GAD potenzielle therapeutische Angriffspunkte dar, um den Ausbruch von Diabetes zu verzögern. Wissenschaftler haben im Rahmen einer aktuellen klinischen Studie zum ersten Mal den Einsatz von GABA und GABA in Kombination mit GAD bei jungen Patienten mit beginnendem Typ-1-Diabetes als mögliche Therapieoption getestet [3].
Insgesamt wurden 97 Kinder und Jugendliche im Alter von 4-18 Jahren innerhalb von 5-6 Wochen nach Diagnose des Typ-1-Diabetes rekrutiert und in eine von drei Gruppen randomisiert: Behandlung mit GABA, GABA in Kombination mit GAD (GABA/GAD) oder Placebo. Die Behandlung erfolgte über ein Jahr, wobei GABA zweimal täglich oral verabreicht und GAD in Form von zwei Dosen subkutan injiziert wurde. Die Studie wurde an einem Zentrum und doppelverblindet durchgeführt.
Keine Änderung der C-Peptid-Sekretion und des HbA1c
Die Funktion von Betazellen wird anhand der C-Peptid-Sekretion gemessen, welche als primärer Endpunkt in dieser Studie untersucht wurde. Weder die Behandlung mit GABA noch die Kombination aus GABA und GAD hatte einen statistisch signifikanten Effekt auf die C-Peptid-Sekretion. Beide Behandlungen waren ähnlich zur Placebo-Behandlung, sowohl bei der Nüchtern-C-Peptid-Sekretion als auch bei der C-Peptid AUC (area under the curve) in Folge einer Stimulierung durch einen Mixed Meal Toleranztest (gemischte Mahlzeit).
Die Behandlung mit GABA und GABA/GAD hatte außerdem keinen signifikanten Einfluss auf die glykämische Kontrolle. Weder der HbA1c-Wert noch die Glukose AUC waren nach zwölf Monaten im Vergleich zu Placebo verändert. Lediglich der Insulindosis-adjustierte HbA1c-Wert war mit der GABA-Behandlung nach zwölf Monaten signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (um 12%; p=0,02).
Auch beim Proinsulinspiegel sowie bei der Konzentration von Auto-Antikörpern des Typ-1-Diabetes (GAD65, ZnT8, ICA512) gab es zwischen den Behandlungen mit GABA bzw. GABA/GAD und Placebo im Studienverlauf keine signifikanten Unterschiede.
Reduzierte Glukagon-Sekretion durch GABA/GAD
Zu den sekundären Endpunkten zählte die Bestimmung der Glukagon-Sekretion. Während die Nüchtern-Glukagon-Sekretion in der Placebo-Gruppe über 12 Monate um 16,8% anstieg, zeigte sich in der GABA/GAD-Gruppe keine Zunahme (0%) und in der GABA-Gruppe lediglich eine Zunahme von 0,4% im Vergleich zum Studienbeginn. Jedoch führte nur die Behandlung mit GABA/GAD im Vergleich zur Placebo-Behandlung zu einer signifikanten Reduktion der Nüchtern-Glukagon-Sekretion nach 12 Monaten (p=0,035). Auch die Glukagon AUC nach Stimulierung durch einen Mixed Meal Toleranztest war nach 12 Monaten in der Placebo-Gruppe um 24% höher als zu Beginn der Studie, während diese in der GABA-Gruppe um 13,7% und in der GABA/GAD-Gruppe um 13,1% anstieg. Nach 12 Monaten war lediglich die Glukagon AUC nach Behandlung mit GABA/GAD im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (p=0,041).
Inwieweit die reduzierte Glukagon-Sekretion durch GABA/GAD langfristig zu einem klinischen Vorteil beiträgt, ist unklar. Zwar korrelierte die gemessene Glukagon-Konzentration im Serum mit der Serumglukose, jedoch reichte die glukagoninhibierende Wirkung im Rahmen dieser Studie nicht aus, um die glykämische Kontrolle zu verbessern.
Die Studie zeigte jedoch zum ersten Mal im klinischen Rahmen, dass die Einnahme von GABA bzw. GABA/GAD für junge Patienten mit Typ-1-Diabetes sicher ist und toleriert wird. Da bei dieser pädiatrischen Studie eine niedrige Dosis von GABA eingesetzt wurde, schließen die Wissenschaftler nicht aus, dass eine höhere Dosis oder eine langwirksame Form von GABA in zukünftigen Studien Betazell-protektive Effekte bei Typ-1-Diabetes zeigen könnte – allein oder in Kombination mit GAD.
