Durch Adipositas oder eine lang anhaltende ungesunde Ernährung, kann eine Insulinresistenz entstehen. Sie ist oft eine Vorstufe des Typ-2-Diabetes – und damit hat sich das Forschungsteam um Professorin Kerstin Stemmer von der Universität Augsburg befasst, denn: „In unserem Verständnis zur Entstehung des Typ-2-Diabetes klafft eine Lücke. Bei Übergewicht und Fettleibigkeit reagieren unsere Körperzellen zum Beispiel im Muskel oder Fettgewebe weniger empfindlich auf Insulin, wir sprechen von Insulinresistenz“, erklärt Stemmer. „In diesem sehr frühen Stadium des Typ-2-Diabetes muss unsere Bauchspeicheldrüse, zum Beispiel nach einer Mahlzeit, mehr Insulin ausschütten, um die Blutzuckerspiegel im Normalbereich zu halten. Wie können die Betazellen der Bauchspeicheldrüse aber erkennen, dass eine Insulinresistenz vorliegt, sie also mehr Insulin bereitstellen müssen?“ [1].
Erforschung in Mausmodellen
Um das herauszufinden, hat das Team an männlichen C57BL/6J Mausmodellen erforscht, was mit den extrazelluläre Vesikeln aus dem Fettgewebe freigesetzt wird, um deren Rolle als glukoregulatorischer Messenger zu untersuchen. Die Mäuseriche wurden dafür in zwei Gruppen unterteilt. Die eine Gruppe erhielt für mehrere Monate sehr fettreiche Nahrung (adipöse Mäuse), die andere Gruppe normale Nahrung (schlanke Mäuse). Anschließend untersuchte das Augsburger Team, ob es Unterschiede zwischen den extrazellulären Vesikeln aus Adipozyten (AdEVs) gab, wenn diese aus schlanken oder adipösen Mäusen stammten [2].
Proteinsignatur der AdEVs reflektiert das jeweilige Ursprungsgewebe
Und tatsächlich: Die AdEVs von adipösen, insulinresistenten Mäusen unterschieden sich signifikant von denen schlanker Mäuse. Sie waren größer und durchsichtiger und transportierten eine insulinotrope Proteinfracht, die sich teilweise von den Proteinen der AdEVs schlanker Mäuse unterschied.
Die AdEVs der adipösen Mäuse waren reich an Proteinen, die an Lipolyse und Fettsäuretransport beteiligt sind, die Lipogenese und die Formation von Lipiddroplets befördern. Auch Proteine, die mit inflammatorischen Reaktionen durch Überernährung in Zusammenhang stehen, waren in diesen AdEVs häufiger. Die AdEVs der schlanken Mäuse hingegen waren reich an Proteinen, die alle negativ mit dem Körpergewicht korrelieren und wahrscheinlich protektiv sind gegen Insulinresistenz und antiinflammatorisch [2].
Auch miRNAs in AdEVs
Die AdEVs transportieren nicht nur Proteine, sondern auch microRNA, kurz miRNA. Hier unterschieden sich 19 der gefundenen 139 miRNAs signifikant zwischen den beiden Mäusegruppen. In den AdEVs waren beispielsweise die miRNAs signifikant vermindert, die negativ regulierend auf die Insulinsekretion wirkten. Das könnte zu einem Gesamtanstieg der Glukose-stimulierten Insulinsekretion beitragen [2].
Kommunikation mit den Betazellen
Neben der Analyse der AdEVs untersuchte das Team auch, wie sich die jeweiligen AdEVs auf Organe der Blutzuckerregulation auswirken. Dazu wurden AdEVs mittels Fluoreszenz-Tracing mit SILAC-Labeling und (Phospho-)Proteomics in vivo untersucht. Den (gesunden) Mausmodellen wurden entweder intraperitoneal oder intravenös AdEVs von adipösen oder schlanken Mäusen gespritzt. Nach 4 bzw. 24 Stunden wurde untersucht, wo sich die AdEVs anreicherten und ihre Proteine ausschütteten. Bei beiden Injektionsarten fand ein Proteintransfer in die Betazellen der Bauchspeicheldrüse statt, bei intraperitonealer Gabe bereits nach vier Stunden, bei intravenöser Gabe erst nach 24 Stunden. Daneben akkumulierten die AdEVs in Gallenblase, weißem Fettgewebe, Milz, Leber, Niere und Skelettmuskulatur.
Einen insulinotropen Effekt hatten nur die AdEVs adipöser, insulinresistenter Mäuse. In vivo stiegen hier die Glukose-stimulierte Insulinsekretion und die Glukosetoleranz deutlich an (p=0,0047). Dies war jedoch nicht der Fall, wenn AdEVs von schlanken, gesunden Mäusen transferiert wurden (p=0,97). Der zelluläre Insulingehalt blieb in beiden Fällen gleich. Vermutlich wurde durch die AdEVs der adipösen, insulinresistenten Mäuse lediglich die Freisetzung erhöht [2].
Klinische Relevanz
Für die klinische Praxis könnten die Ergebnisse langfristig bedeutsam werden. Vor allem beim Typ-2-Diabetes, wie Professorin Stemmer die Studienergebnisse zusammenfasst: „Eine Erhöhung der Insulinsekretion ist in diesem Frühstadium des Typ-2-Diabetes sehr förderlich und führt dazu, dass der Körper seinen Blutzuckerspiegel auf normalem Niveau halten kann. Vielen übergewichtigen und adipösen Menschen gelingt dies über Jahrzehnte, die Krankheit bricht nie aus. Die extrazellulären Vesikel aus den Fettzellen scheinen in diesem Prozess eine wichtige Rolle zu spielen.“ Extrazelluläre Vesikel ließen sich besonders in der Diagnostik und Therapie einsetzen. Deshalb erforscht das Team nun Verfahren, mit denen sich im Blut zirkulierende extrazelluläre Vesikel nutzen lassen, um Organfunktionen zu untersuchen [1].
