Gegenwärtig leiden schätzungsweise 58 Millionen Menschen weltweit an einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die als Hauptursache für Lebererkrankungen im Endstadium gilt. Impfstoffe gibt es derzeit keine und die Therapie ist sehr teuer. Die Replikation des HCV erfolgt in Replikationskomplexen, die in enger Verbindung mit intrazellulären Membranen am sogenannten membranösen Netz stehen. Der Zusammenbau von Viruspartikeln erfolgt auf der Oberfläche von Lipidtröpfchen in unmittelbarer Nähe von ER-abgeleiteten Membranen.
HCV und Interferon
Die Infektion mit HCV induziert die Produktion von Interferonen (IFN) des Typs I und III, die wiederum die Expression von interferonstimulierten Genen (ISGs) hochregulieren. Zu den bekanntesten ISGs gehören die Myxom-Resistenzproteine MxA und MxB, die immunitätsbezogenen GTPasen, die humanen Guanylat-bindenden Proteine (hGBPs) sowie die sehr großen IFN-induzierbaren GTPasen. Innerhalb der hGBPs ist das Guanylat-bindende Protein-1 (GBP1) am besten in Bezug auf antivirale Aktivitäten charakterisiert, aber dennoch ist vieles noch unbekannt. In einer aktuellen Publikation befasste sich die Arbeitsgruppe um Dr. Daniela Bender im Team von Prof. Eberhard Hildt, Leiter der Abteilung Virologie des Paul-Ehrlich-Instituts, näher mit der Rolle von GBP1 bei der HCV-Infektion [1,2].
HCV und Guanylat-bindendes Protein-1
In der Studie untersuchten die Autoren die Auswirkungen von HCV auf GBP1, die Rolle von GBP1 während einer HCV-Infektion und seine mögliche Bedeutung für die antivirale Wirkung von IFN. Dazu wurden u.a. qPCR, Western-Blot-Analysen, konfokale Fluoreszenzmikroskopie, hochauflösende STED-Mikroskopie sowie Virus-Titration und Reportergen-Assays durchgeführt [1]. Im Gegensatz zu früheren Studien zeigte sich hier eine provirale Wirkung von GBP1, da bei erhöhter GBP1-Expression die virale Replikation und Freisetzung begünstigt wurde. GBP1 war dabei zusammen mit viralen HCV-Kernstrukturen in der Nähe des Zellkerns am membranösen Netz zu finden.
Ausgehend von der Beobachtung, dass das Guanylat-bindende Protein 1 (GBP1) und Hepatitis-C-Virus-Kernstrukturen auf der Oberfläche von Lipidtröpfchen kolokalisieren, wird angenommen, dass GBP1 als eine Art Montageplattform fungiert, die an der Morphogenese und Freisetzung von Viruspartikeln beteiligt ist. Die Hypothese wurde u. a. durch die Tatsache bekräftigt, dass Silencing von GBP1 zu einem Rückgang der intra- und extrazellulären Virustiter und zu einer intrazellulären Akkumulation der HCV-Kernstrukturen geführt hat. Die Daten deuten auch darauf hin, dass zusätzliche Faktoren, wie z. B. p62, in der Membranumgebung erforderlich sind, um die Assoziation zwischen GBP1 und HCV-Kernstrukturen zu vermitteln. [2].
Fazit
Insgesamt deuten die Daten auf eine bisher noch nicht identifizierte Rolle von GBP1 während der HCV-Infektion hin. Diese steht im Gegensatz zu seiner derzeit beschriebenen antiviralen Rolle. Die Erkenntnisse könnten zu neuen Therapieansätzen in der Behandlung von HCV-Infektionen führen, indem gezielt in die Wechselwirkungen zwischen GBP1 und dem Virus eingegriffen wird.
