Hepatitis C

Definition

Die Hepatitis C ist eine virale Infektion der Leber. Sie wird ausgelöst durch das Hepatitis-C-Virus (HCV). Die Viren verursachen meist nur eine leicht verlaufende Hepatitis, können jedoch eine chronische Hepatitis auslösen, die in eine Leberzirrhose oder Leberzellkrebs übergehen kann. Eine Chronifizierung der HCV-Infektion liegt dann vor, wenn die Infektion länger als sechs Monate besteht. Im Kontrast dazu ist die akute HCV-Infektion definiert als eine „vor weniger als sechs Monaten erworbene Infektion mit dem HCV“.

Epidemiologie

Hepatitis C kommt weltweit vor. Zwei bis drei Prozent der Weltbevölkerung sind vermutlich chronisch mit HCV infiziert, in Europa etwa 1,5% und in Deutschland ca. 0,3% der Bevölkerung. HCV-Infektionen sind zwar in Deutschland meldepflichtig, da sich vor allem Risikogruppen wie Drogenkonsumenten, Haftinsassen sowie Migranten seltener auf HCV screenen lassen, dürfte die Dunkelziffer höher sein.

Unter Drogenkonsumenten beispielsweise liegt die HCV-Prävalenz laut Robert Koch-Institut (RKI) deutschlandweit zwischen 37 und 75%. Schätzungen gehen aber auch von bis zu 85% aus. Auch Haftinsassen haben eine geschätzte Infektionsrate von 8,6-17,6%.

Seit 2004 sind die absoluten Fallzahlen der Erstdiagnosen in Deutschland rückläufig und haben sich bei durchschnittlich 4-6.000 Fälle pro Jahr eingependelt. Die jährliche Inzidenz in Deutschland liegt bei etwa 5,3 Erstdiagnosen pro 100.000 Einwohnern. Seit 2017 wurde ein erneuter Anstieg der Fallzahlen vom RKI gemessen. Zu diesem Zeitpunkt wurde jedoch auch das IfSG novelliert. Zusätzlich wurden 2016 die Falldefinitionen überarbeitet. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Am häufigsten werden Infektionen für die Altersgruppe der 30- bis 50-Jährigen gemeldet.

Die meisten HCV-Infektionen können ambulant behandelt werden. Lediglich etwa 19% der Fälle bedürfen einer Krankenhauseinweisung. Die Großzahl der Infektionen (80%) bei Erwachsenen verläuft jedoch chronisch. 20% der chronischen Patienten entwickelt zusätzlich innerhalb von 20 Jahren eine Leberzirrhose, 2-4% ein primäres Leberzellkarzinom (hepatozelluläres Karzinom, HCC).

Ursachen

Ähnlich wie bei anderen viralen Hepatitiden wird die Hepatitis C durch das HC-Virus verursacht. Es ist ein umkapseltes RNA-Virus aus der Familie der Flaviviren. Bekannt sind sechs Genotypen (Typ 1-6) und mehr als 100 Subtypen. In Deutschland kommt vor allem der Genotyp 1 vor. Da die Virus-RNA stark mutiert, entstehen regelmäßig neue Quasispezies.

Pathogenese

Infektionen mit HCV werden in etwa 50% der Fälle in Deutschland parenteral übertragen. Häufiger Infektionsweg ist kontaminiertes Blut über den gemeinsamen Gebrauch von Spritzbesteck unter Drogenkonsumenten. Auch über kontaminierte Bluttransfusionen können sich Personen anstecken. In Deutschland ist dieser Infektionsweg aufgrund hoher Standards für Blutprodukte jedoch mit weniger als 1:5 Millionen sehr selten.

Ein weiterer Infektionsweg ist die sexuelle Übertragung. Nach derzeitiger Studienlage ist das Risiko relativ gering, steigt jedoch bei bestimmten Sexualpraktiken. Männer, die mit Männern Sex haben, haben beispielsweise ein erhöhtes Risiko, sich mit HCV anzustecken. Dies gilt hauptsächlich für HIV-positive Menschen, die ungeschützten Analverkehr haben.

Auch eine vertikale Virustransmission, also eine Infizierung eines Neugeborenen durch eine HCV-positive Mutter, ist möglich, das Risiko liegt jedoch nur bei 3-10%. Besonders betroffen sind Mütter mit hoher Viruskonzentration. Ein Kaiserschnitt verringert das Risiko nicht. Zum Schutz des Neugeborenen sollten HCV-positive Mütter nicht stillen bzw. sich umfassend beraten lassen und Stillhütchen nutzen.

In etwa 45% der Fälle kann der Infektionsweg nicht nachvollzogen werden.

Infiziert sich eine Person mit HCV, dauert es nur wenige Tage, bis HCV-RNA im Blut messbar ist. Die eigentliche Inkubationszeit beträgt zwischen zwei Wochen und sechs Monaten. Die Leber entzündet sich aufgrund des hohen Virusbefalls. Der Leberschaden selber entsteht durch immunologische Reaktionen. Die Leber versucht das HCV mithilfe von Natürlichen Killerzellen und zytotoxischen T-Lymphozyten zu bekämpfen. Es kommt zum Zelluntergang und die Symptome einer akuten Hepatitis zeigen sich. Fehlen diese Mechanismen, kann eine chronische Hepatitis entstehen.

Symptome

Etwa acht Wochen nach der Infektion mit HCV treten erste Symptome auf. In Einzelfällen können auch bereits nach zwei Wochen oder erst nach sechs Monaten Beschwerden entstehen.

Akute Hepatitis C

Nur etwa 20 bis 25% aller Infizierten weisen Symptome auf. Bei etwa 75% der Betroffenen verläuft die Infektion asymptomatisch oder äußert sich unspezifisch mit beispielsweise grippeähnlichen Symptomen. Spezifische Symptome können sein:

• mäßig erhöhte Transaminasen
• Gelbsucht (Ikterus)
• dunkler Urin und heller Stuhlgang
• vermehrte Blutungen
• Krankheitsgefühl und Abgeschlagenheit
• Bauchschmerzen
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Arthralgie und Myalgie
• teilweise Fieber

In fulminanten Fällen können die Symptome sich zu einem Leberversagen ausweiten.

Chronische Hepatitis C

60-85% der erwachsenen Patienten entwickeln eine chronische Hepatitis C-Infektion. Die Symptome sind auch hier häufig unspezifisch mit Abgeschlagenheit, Müdigkeit und subklinischen kognitiven Einschränkungen aber auch unspezifischen Oberbauchschmerzen, Leistungsinsuffizienz, Juckreiz und Gelenkbeschwerden.

Extrahepatische Komplikationen

In Einzelfällen können auch außerhalb der Leber Symptome und Krankheitsbilder durch eine HCV-Infektion auftreten. Dazu zählen unter anderem:

• essenzielle gemischte Kryoglobulinämie
• Non-Hodgkin-Lymphome
• monoklonale Gammopathien
• Autoimmun-hämolytische Anämien
• membranoproliferative und membranöse Glomerulonephritis
• Hashimoto-Thyreoiditis
• Sjögren-Syndrom
• Porphyria cutanea tarda
• idiopathische Thrombozytopenie
• Rheumafaktor-Positivität
• Panarteriitis nodosa
• Wachstumshormon-Mangel
• Diabetes mellitus
• Porphyria cutanea tarda

Diagnostik

Wie bei anderen Virushepatitiden auch sollte in der Diagnostik bedacht werden, dass der Inkubationszeitraum sehr lang ist. Die Anamnese bezieht sich deshalb mindestens auf das letzte halbe Jahr, ebenso die Suche nach dem Infektionsweg.

Nur bei ca. 20% der Patienten treten klinische Symptome auf, eine Gelbsucht nur bei 25% und fulminante Verläufe lediglich bei 0,5% der Betroffenen. Die körperliche Untersuchung ist deshalb meist ohne Befund, sollte jedoch trotzdem erfolgen, um andere Differentialdiagnosen auszuschließen. Wegweisend ist die Labordiagnostik. Gescreent werden sollten laut Leitlinien folgende Personen:

• Personen mit einer erhöhten Aminotransferase-Aktivitität, klinischen Zeichen einer Hepatitis, einer chronischen Lebererkrankung oder einem HCC
• Empfänger von Blut und Blutprodukten, die diese vor 1992 empfangen haben
• Transplantatempfänger von Transplantaten vor 1992
• Hämodialyse-Patienten
• aktive und ehemalige Drogenkonsumenten, die intravenös oder nasal konsumiert haben
• Insassen von Justizvollzugsanstalten
• Personen, die tätowiert oder gepierct sind
• HIV- und/oder HBV-Infizierte
• Haushaltsangehörige und Sexualpartner von HCV-Infizierten
• Patienten mit Hochrisiko-Sexualpraktiken und sexuell übertragbaren Krankheiten
• Kinder von HCV-infizierten Müttern
• Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen mit erhöhter HCV-Infektionsrate
• Personen mit beruflich bedingtem Infektionsrisiko
• Blut-, Organ- und Gewebespender

Labor

Die Basisdiagnostik besteht aus einem Such- und einem Bestätigungstest für Anti-HCV. Dieser kann mittels Immunoassays wie ELISA im Labor erfolgen. Zur Bestätigung bei positivem Suchtest wird anschließend ein spezifischer Immunoblot angeschlossen.

Ist der Antikörpertest positiv, wird auf HCV-RNA getestet. Dies kann mittels Nukleinsäureamplifikationstechniken wie Polymerasekettenreaktion (PCR) erfolgen. Bei immunsupprimierten Patienten kann der Anti-HCV-Test falsch negativ ausfallen. Bei dieser Patientengruppe und bei Verdacht auf eine akute HCV-Infektion wird direkt die HCV-RNA im Blut bestimmt. Bei negativen Testergebnissen aber akuter Infektion oder begründetem Verdacht einer akuten HCV-Infektion sollten der Anti-HCV- und der HCV-RNA-Test nach zwei bis vier und sechs bis acht Wochen wiederholt werden, um auszuschließen, dass es sich um falsch negative Ergebnisse handelt. Um die anschließende Therapie zu planen, wird bei positivem HCV-RNA der Genotyp im EDTA-Blut bestimmt.

Neben der Nachweisdiagnostik sollten noch Leberwerte mit Transaminasen, γ-GT/AP, Bilirubin und dem De-Ritis-Quotienten sowie unspezifische Entzündungsparameter, Lebersyntheseparameter, ein großes Blutbild, Kreatinin und Harnstoff bestimmt werden.

Apparative Diagnostik

Neben der Labordiagnostik erfolgt auch eine Einschätzung der bereits erfolgten Schädigung. Diese lässt sich am ehesten durch eine Oberbauchsonographie feststellen. Mit der Sonographie können eventuelle Fibrosierungen entdeckt werden und Raumforderungen wie ein HCC ausgeschlossen werden. Auch ein Fibroscan kann hilfreich sein. Leberbiopsien werden gegebenenfalls bei fortgeschrittenem Stadium eingesetzt, um das Fibrose- und Zirrhosestadium der Leber einzuschätzen und die Therapie dementsprechend zu planen.

Therapie

Akute Hepatitis C

Akute HCV-Hepatitiden können, wenn sie symptomatisch eine Gelbsucht verursachen, mit einer 50%igen Chance von alleine ausheilen. Asymptomatische akute Infektionen resultieren in ca. 80% der Fälle in chronischen Infektionen. Da die akute Hepatitis keine erhöhte Mortalität hat, stellt sie im Allgemeinen keine Therapieindikation dar.

In Einzelfällen kann eine Therapie mit interferonfreien Medikamenten sinnvoll sein. Beim Genotyp 1 wird acht Wochen lang mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Ledipasvir behandelt.

Chronische Hepatitis C

Da die chronische Hepatitis schwere Leberschäden verursachen kann und ein Risikofaktor für Leberzellkarzinome ist, sollte den Patienten immer eine antivirale Therapie angeboten werden. Die Therapie richtet sich nach dem Genotyp der HCV-Infektion, dem Zustand der Leber, wie weit eine Zirrhose fortgeschritten ist, ob es bereits einen Therapieversuch gab und welche viralen Resistenzen vorhanden sind. Deshalb kann das eigentliche Therapieschema abweichen. Die hier aufgeführten Therapien entsprechen dem Stand Dezember 2019. Da sich die Therapieregime mit den neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen ändern, sollten aktuelle Empfehlungen der Fachgesellschaften wie die DGVS in die Therapiewahl einbezogen werden.

Genotyp 1:

• Ledipasvir plus Sofosbuvir und gegebenenfalls Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen
• Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen
• Grazoprevir plus Elbasvir und gegebenenfalls Ribavirin für 12 oder 16 Wochen
• Paritaprevir plus Ombitasvir plus Dasabuvir und gegebenenfalls Ribavirin für 8,12 oder 24 Wochen
• Simeprevir plus Sofosbuvir und gegebenenfalls Ribavirin für 12 Wochen
• Daclatasvir plus Sofosbuvir und gegebenenfalls Ribavirin für 12 Wochen

Genotyp 2:

• Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen
• Sofosbuvir plus Ribavirin für 12 Wochen als Ersttherapie bei Patienten ohne Zirrhose

Genotyp 3:

• Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen
• Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhosen

Genotyp 4:

• Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen
• Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Ribavirin für 12 Wochen
• Ledipasvir plus Sofosbuvir und gegebenenfalls Ribavirin für 12 Wochen
• Grazoprevir plus Elbasvir und gegebenenfalls Ribavirin für 12 oder 16 Wochen
• Simeprevir plus Sofosbuvir und gegebenenfalls Ribavirin für 12 Wochen
• Daclatasvir plus Sofosbuvir und gegebenenfalls Ribavirin für 12 Wochen

Genotyp 5 und 6:

• Ledipasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen
• Velpatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen

Bei dekompensierter Leberzirrhose muss das Regime entsprechend der aktuellen Leitlinien angepasst werden. Versagt die Ersttherapie, sollte eine virale Resistenzanalyse durchgeführt werden und die Zweittherapie nach aktuellen Leitlinienerkenntnissen erfolgen.

Ob die Therapie erfolgreich ist, muss in regelmäßigen Abständen – in der Regel in Woche 8 bzw. 12 der Therapie – überprüft werden. Dafür wird die HCV-RNA quantitativ erneut bestimmt. Weitere zwölf Wochen nach Therapieende wird erneut eine HCV-RNA-Kontrolle gemacht. Kann keine Virus-RNA mehr nachgewiesen werden, ist von „anhaltendem virologischen Ansprechen“ (SVR-Rate) auszugehen.

Das Rückfallrisiko liegt danach bei weniger als 1%.

Prognose

Die Erfolgsrate ist abhängig vom HCV-Genotyp, bereits durchgeführten Vortherapien, wie fortgeschritten die Erkrankung ist und ob eine Leberschädigung vorliegt oder nicht und wenn ja, welches Stadium, sowie möglichen viralen Resistenzen. Die individuelle Prognose lässt sich meist nicht vorhersagen. Statistisch gesehen können mit neuen antiviralen Therapien aber 95% SVR-Raten erreicht werden.

Selbst bei fortgeschrittener Fibrose oder einer kompensierten Leberzirrhose liegt das 5-Jahres-Überleben bei 80-90%. Liegt eine Leberzirrhose im Stadium Child A vor, ist die SVR-Rate bei mehr als 90% und das Rückfallrisiko bei weniger als 5%, bei Child B/C-Leberzirrhose sind es 7% SVR-Rate und etwa 15% Rückfällen.

Unbehandelt entwickeln 20% aller HCV-Infizierten innerhalb von 20 Jahren eine Leberzirrhose, 1-4% jährlich ein HCC. Bei bekannter Leberzirrhose und HCV-Infektion sollte deshalb halbjährlich eine Lebersonographie durchgeführt werden, um ein HCC frühzeitig zu erkennen.

Prophylaxe

Eine wirksame Schutzimpfung gibt es für Hepatitis C nicht. Auch eine bereits durchgemachte Infektion bietet keinen Infektionsschutz. Deshalb lässt sich eine HCV-Infektion nur durch Prävention vermeiden.

Dazu gehört, dass die Richtlinien zu Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten strikt eingehalten werden. Auch Basishygienemaßnahmen müssen von im Gesundheitsdienst Beschäftigten streng eingehalten werden, um eine Infektion zu vermeiden. Gefährdete Bevölkerungsgruppen wie Drogenkonsumierende, die intravenös konsumieren, sollten geschult werden und auf die Gesundheitsrisiken hingewiesen werden.

Bei Schwangeren, die HCV-positiv getestet wurden, sollte auf diagnostische Eingriffe vor der Geburt wie beispielsweise Fruchtwasseruntersuchungen verzichtet werden, um das Infektionsrisiko für das ungeborene Kind möglichst gering zu halten. Ein Kaiserschnitt hat keinen Vorteil gegenüber einer natürlichen Geburt. Nach eingehender Beratung können HCV-positive Mütter auch stillen, sollten jedoch vermeiden, dass es zu blutenden Verletzungen an den Brustwarzen kommt. Abhilfe können hierfür Stillhütchen schaffen.

Um innerhalb von Familien das Infektionsrisiko zu verringern, sollten HCV-positive Menschen Blutkontakt mit anderen Personen vermeiden, solange sie ansteckend sind. Dazu gehören auch Gegenstände wie Rasierapparate, Rasierklingen, Nagelscheren und Zahnbürsten. Obwohl das sexuelle Übertragungsrisiko gering ist, sollten während der virämischen Phase beim Geschlechtsverkehr Kondome verwendet werden.

Hinweise

• Hepatitis-C Infektionen sind gemäß § 6 Abs. 1 Nr. 1 IfSG namentlich meldepflichtig. Dazu zählen der Krankheitsverdacht, die Erkrankung und der Tod durch eine akute oder chronische Virushepatitis.
• Die akute Hepatitis C wird bis auf Ausnahmefälle nicht antiviral therapiert.