Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfassen verschiedene Erkrankungen des Verdauungstrakts, zu denen vor allem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa zählen. Trotz intensiver Forschung bleibt die genaue Ursache der CED unklar. Bekannt ist jedoch, dass sowohl genetische Prädispositionen als auch Umweltfaktoren eine zentrale Rolle spielen.
Präklinische Mausmodelle simulieren verschiedene Aspekte der CED. Aufgrund der Heterogenität und der unterschiedlichen Auslöser ist es jedoch eine Herausforderung, die komplexen Prozesse der Erkrankung vollständig in diesen präklinischen Modellen nachzubilden.
Transkriptomanalysen von Maus und Mensch
Um die molekularen Mechanismen der CED besser zu verstehen, wurden in einer aktuellen Studie dreizehn etablierte Mausmodelle untersucht und miteinander verglichen. Diese repräsentieren zentrale Pathomechanismen der Erkrankung und umfassen Modelle zur Barriere-Schädigung, Immunmodulation und Infektion. Ziel war es, modellübergreifende Gemeinsamkeiten und spezifische Unterschiede zu identifizieren, die für die Pathogenese der CED von Bedeutung sind.
Mittels hochauflösender Transkriptomanalysen wurden Genexpressionsprofile sowohl auf Einzelzell- als auch auf Gewebeebene untersucht, um die zugrunde liegenden molekularen Veränderungen zu erfassen. Ergänzend kam die Einzelzell-RNA-Sequenzierung zum Einsatz, um spezifische zelluläre Veränderungen im entzündeten Gewebe sichtbar zu machen. Die gewonnenen Daten wurden anschließend mit Transkriptomdaten von CED-Patientenkohorten abgeglichen.
Gewebliche und molekulare Veränderungen in Mausmodellen
Die Untersuchung der Mausmodelle zeigte eine modellübergreifende Infiltration von Immunzellen wie Makrophagen und Neutrophilen, begleitet von Verlusten spezifischer Kolonozyten-Subtypen. Diese Veränderungen korrelierten mit histopathologischen Schäden wie epithelialer Erosion, Hyperplasie und einer granulären Gewebestruktur. Zusätzlich wurden plattenepithel- und muskelähnliche Zellen nachgewiesen, was auf tiefgreifende Umbauprozesse hindeutet.
Auf molekularer Ebene waren vor allem die IFN-γ-Antwort und die TNF-Signalgebung verstärkt aktiviert. Zudem wurden modellabhängige Signaturen für B-Zellen, T-Zellen und enterische Neuronen identifiziert.
Der “Mouse Gut Molecular Inflammation Score”
Ein zentrales Ergebnis war die Identifizierung einer konservierten inflammatorischen Signatur, die Mechanismen der T-Zell-Migration, der angeborenen Immunität und der Barrierefunktion reguliert. Diese Erkenntnisse führten zur Entwicklung des "Mouse Gut Molecular Inflammation Score" (mMIS), einem standardisierten Maß zur Bewertung der Entzündungsaktivität in Mausmodellen. Der mMIS ermöglicht es, entzündliche Veränderungen objektiv zu quantifizieren und den Vergleich mit CED-Patientendaten zu erleichtern. Er bietet somit erstmals eine einheitliche Metrik, um den Schweregrad der Entzündung zwischen unterschiedlichen Modellen vergleichbar darzustellen.
Genexpression und molekulare Netzwerke
Mittels gewichteter Korrelationsnetzwerkanalyse konnten Genregulationsnetzwerke identifiziert werden, die zentrale Entzündungsprozesse im Darm regulieren. Besonders Gene wie Nod2, Nfkbia, Il1b, Il18r1, Lcp2 und Itgb2 waren dabei verstärkt exprimiert und steuern wesentliche Immunreaktionen.
Zusätzlich wurden Module entdeckt, die Stoffwechselprozesse wie den Cholesterin-Katabolismus und die Synthese immunsuppressiver Kortikosteroide regulieren. Diese Mechanismen sind eng mit der Entzündungsregulation im Darmgewebe verknüpft und könnten neue therapeutische Ansatzpunkte bieten.
Translationale Relevanz
Der Abgleich der transkriptomischen Signaturen der Mausmodelle mit CED-Patientendaten offenbarte konservierte inflammatorische Signalwege, insbesondere der Chemokin- und Zytokinrezeptoren sowie der TNF-Signalgebung. Die molekulare Ähnlichkeit zwischen Modellen und Patientenproben war stärker von der Art der Entzündungsinduktion als von der klassischen Immuntypisierung (Th1, Th2, Th17) abhängig.
Diese Erkenntnisse wurden in der Datenbank SEPIA zugänglich gemacht, die einen direkten Vergleich der Modelltranskriptome mit Patientendaten ermöglicht. Dies erleichtert die Auswahl geeigneter präklinischer Modelle für spezifische Fragestellungen und unterstützt die Entwicklung zielgerichteter Therapien für CED.
Molekulare Signaturen weiter erforschen
Die umfassende Analyse der Mausmodelle bietet eine systematische Charakterisierung der konservierten und modellspezifischen Entzündungsmechanismen bei CED. Diese Ergebnisse liefern nicht nur tiefere Einblicke in die Pathophysiologie, sondern schaffen auch eine Grundlage für die gezielte Auswahl präklinischer Modelle.
Die Entwicklung des mMIS erlaubt es darüber hinaus, entzündliche Prozesse besser zu quantifizieren und therapeutische Ansätze effizienter zu testen. Zukünftige Studien sollten die Erkenntnisse weiter validieren und auf humane Modelle ausweiten, um die Entwicklung neuer Therapien gegen CED voranzutreiben.
