Morbus Crohn

Definition

Morbus Crohn ist eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED), die durch eine segmental und transmurale Entzündung des Gastrointestinaltrakts charakterisiert ist. Sie kann potenziell jeden Abschnitt des Verdauungstrakts betreffen, von der Mundhöhle bis zum Anus, manifestiert sich jedoch am häufigsten im terminalen Ileum und im proximalen Kolon. Die Pathologie von Morbus Crohn ist durch eine nicht-kontinuierliche (skip lesions) Verteilung der Entzündung gekennzeichnet, die alle Wandschichten des Darms betreffen kann. 

Zu den histopathologischen Merkmalen zählen eine granulomatöse Entzündung, lymphozytäre Infiltrationen und fibrotische Veränderungen, die häufig zu Strikturen, Fisteln und Abszessbildungen führen. Die Erkrankung verläuft in der Regel in Schüben, wobei akute Entzündungsphasen von Remissionen unterbrochen werden. 

Morbus Crohn ist eine komplexe und multifaktorielle Erkrankung, deren Ätiologie und Pathogenese noch nicht vollständig verstanden sind, obwohl genetische Prädispositionen, Umweltfaktoren und dysregulierte Immunantworten als zentrale Komponenten identifiziert wurden.

Epidemiologie

Morbus Crohn zeigt weltweit eine zunehmende Prävalenz, besonders in industrialisierten Ländern, was auf einen möglichen Einfluss von Umweltfaktoren wie westlicher Ernährung und urbanem Lebensstil hindeutet. In Nordamerika und Nordeuropa liegt die Inzidenz bei etwa 5-10 Fällen pro 100.000 Einwohner pro Jahr, mit einer Prävalenz von 50-200 Fällen pro 100.000 Einwohner. In jüngster Zeit wurde jedoch auch in Entwicklungs- und Schwellenländern eine Zunahme der Erkrankungsfälle beobachtet, was auf die Globalisierung und die damit einhergehenden Veränderungen in Ernährung und Lebensstil zurückgeführt werden kann.

Morbus Crohn betrifft beide Geschlechter, jedoch mit einer leichten Prädominanz bei Frauen. Die Erkrankung manifestiert sich typischerweise im jungen Erwachsenenalter, mit einem Gipfel zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr. Ein zweiter, kleinerer Inzidenzgipfel kann bei Patienten im Alter von über 60 Jahren beobachtet werden. Es besteht zudem eine deutliche familiäre Häufung, wobei etwa 10-20% der Patienten eine positive Familienanamnese für entzündliche Darmerkrankungen aufweisen, was auf eine genetische Prädisposition hindeutet.

Ethnische Unterschiede in der Inzidenz und Prävalenz sind ebenfalls bekannt: Beispielsweise haben Menschen jüdischer Abstammung, insbesondere aschkenasische Juden, ein höheres Risiko, an Morbus Crohn zu erkranken, während die Inzidenz bei Afroamerikanern und Asiaten im Vergleich zu kaukasischen Populationen geringer ist. Diese Unterschiede könnten genetische Faktoren und Umweltfaktoren widerspiegeln, die spezifisch für diese Populationen sind.

Ursachen

Die Ätiologie von Morbus Crohn ist komplex und multifaktoriell, wobei genetische, immunologische und Umweltfaktoren eine zentrale Rolle spielen. Obwohl die genauen Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind, gibt es mehrere gut etablierte Faktoren, die zur Entstehung und Progression der Erkrankung beitragen.

• Genetische Prädisposition:
  Genetische Faktoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Morbus Crohn. Mehr als 200 genetische Loci wurden in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für entzündliche Darmerkrankungen identifiziert. Besonders hervorzuheben ist das NOD2/CARD15-Gen, das eine Schlüsselrolle in der Immunantwort gegen bakterielle Pathogene spielt. Mutationen in diesem Gen sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für Morbus Crohn verbunden, insbesondere in kaukasischen Populationen. Weitere wichtige Gene umfassen ATG16L1, IL23R und FUT2, die alle verschiedene Aspekte der Immunantwort und der Autophagie beeinflussen.
• Dysregulierte Immunantwort:
  Morbus Crohn wird als eine durch eine dysregulierte Immunantwort auf Bestandteile des intestinalen Mikrobioms hervorgerufene Erkrankung angesehen. Normalerweise schützt das Immunsystem den Darm vor pathogenen Mikroorganismen und toleriert gleichzeitig harmlose Kommensalen. Bei Morbus Crohn führt eine Fehlregulation dieser Balance zu einer anhaltenden Entzündungsreaktion, die zu einer chronischen Schädigung des Darmgewebes führt. Eine gestörte Funktion von regulatorischen T-Zellen, eine Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, IL-12 und IL-23 sowie eine Fehlfunktion der epithelialen Barriere tragen zur Pathogenese bei.
• Umweltfaktoren:
  Umweltfaktoren haben ebenfalls einen signifikanten Einfluss auf das Risiko, an Morbus Crohn zu erkranken. Zu den wichtigsten Umweltfaktoren gehört das Rauchen, das als einer der stärksten Risikofaktoren für die Entwicklung und Verschlechterung von Morbus Crohn gilt. Raucher haben ein höheres Risiko, an Morbus Crohn zu erkranken, und bei ihnen verläuft die Krankheit oft schwerer. Weitere potenziell relevante Umweltfaktoren umfassen eine westliche Ernährungsweise, die reich an Fett und Zucker ist, und möglicherweise eine gestörte Darmflora fördert, sowie die Einnahme bestimmter Medikamente wie nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), die die Darmbarriere schwächen können.
• Mikrobiota:
  Veränderungen in der Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota, bekannt als Dysbiose, spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Morbus Crohn. Patienten mit Morbus Crohn zeigen häufig eine reduzierte Diversität der Mikrobiota sowie eine vermehrte Präsenz von entzündungsfördernden Bakterien (z.B. Escherichia coli) und eine Abnahme von entzündungshemmenden Bakterien (z.B. Faecalibacterium prausnitzii). Es wird angenommen, dass diese Veränderungen zur anhaltenden Aktivierung des Immunsystems und zur Chronizität der Entzündung beitragen.

Diese multifaktoriellen Zusammenhänge zwischen Genetik, Immunantwort und Umweltfaktoren verdeutlichen, dass Morbus Crohn das Ergebnis einer komplexen Interaktion zwischen verschiedenen Systemen ist, deren vollständiges Verständnis weiterhin Gegenstand intensiver Forschung ist.

Pathogenese

Die Pathogenese des M. Crohn ist zum aktuellen Zeitpunkt nicht vollständig geklärt. Bei der Pathogenese spielen verschiedene Faktoren eine Rolle. Es konnte gezeigt werden, dass die Schleimschicht auf der Darmmukosa im Vergleich zur gesunden Mukosa verändert ist. Ferner weist das Darmepithel eine gesteigerte Permeabilität auf. Es kommt außerdem zu einer Veränderung der Darmflora, welche ein Eindringen von Bakterien in das Darmepithel begünstigt. Es entsteht eine Entzündungsreaktion mit lokaler Gewebeschädigung. Beim M. Crohn scheinen Th1-vermittelte Immunreaktionen zu überwiegen. Es treten Erosionen, Ulzera und Nekrosen auf. Ferner liegt eine genetische Disposition vor.

Symptome

Typisch für die Erkrankung ist der schubförmige Verlauf. Die Patienten leiden meist an unblutiger, chronischer Diarrhoe. Sie können auch Appendizitis-ähnliche Symptome aufweisen, dazu zählen z. B. Schmerzen im rechten Unterbauch.

• Gastrointestinale Symptome:
  Die häufigsten Symptome umfassen chronische Diarrhoe und Bauchschmerzen, typischerweise im rechten Unterbauch. Diese Schmerzen sind oft krampfartig und verstärken sich nach der Nahrungsaufnahme. Gewichtsverlust und Anorexie sind ebenfalls häufig, insbesondere bei ausgedehntem Dünndarmbefall, wo Malabsorption eine Rolle spielt. Patienten können zudem Übelkeit und Erbrechen erleben, insbesondere bei vorliegenden Strikturen.
• Konglomerattumore:
  Im Verlauf der Erkrankung kann sich ein Konglomerattumor im Unterbauch entwickeln, der durch entzündungsbedingte Verwachsungen entsteht. Dieser Tumor tastet sich als derbe Resistenz und tritt bevorzugt rechtsseitig auf, da das terminale Ileum häufig betroffen ist.
• Fisteln und perianale Komplikationen:
  Morbus Crohn ist bekannt für die hohe Inzidenz von Fisteln, die bei bis zu 40% der Patienten auftreten. Diese Fisteln können zwischen verschiedenen Darmabschnitten (entero-enterische Fisteln), zwischen Darm und Haut (entero-kutane Fisteln) oder zwischen Darm und anderen Organen (entero-vesikale Fisteln) auftreten. Anorektale Abszesse und Fissuren sind ebenfalls häufig und können oft das erste Anzeichen eines bislang nicht diagnostizierten Morbus Crohn sein. Analfisteln und anorektale Abszesse stellen eine bedeutende Herausforderung dar, da sie häufig rezidivieren und schwer zu behandeln sind.
• Intestinale Stenosen und Ileus:
  Eine weitere schwere Komplikation von Morbus Crohn sind intestinale Stenosen, die durch die chronische Entzündung und fibrotische Umbauvorgänge verursacht werden. Diese Stenosen können zu einem partiellen oder vollständigen Darmverschluss (Ileus) führen, der notfallmäßige chirurgische Eingriffe erforderlich machen kann.
• Extraintestinale Manifestationen:
  Bei vielen Patienten treten extraintestinale Manifestationen auf, die verschiedene Organsysteme betreffen können. Dazu gehören Arthritis, Erythema nodosum, Pyoderma gangraenosum, Uveitis und primär sklerosierende Cholangitis. Diese Manifestationen sind oft mit der Krankheitsaktivität korreliert, können jedoch auch unabhängig davon auftreten.
• Systemische Symptome:
  Systemische Symptome wie chronische Müdigkeit, Fieber und allgemeines Krankheitsgefühl sind häufig und spiegeln die systemische Entzündungsaktivität wider. Diese Symptome können die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen.

Diagnostik

1. Basisdiagnostik:

Bei Verdacht auf Morbus Crohn, insbesondere bei Symptomen wie chronischer Diarrhoe und Unterbauchschmerzen, erfolgt eine erste Abklärung mittels Blut- und Stuhldiagnostik:

• Blutuntersuchungen: Hier werden entzündliche Marker wie CRP und BSG bestimmt, die in der Regel erhöht sind. Weitere Blutparameter können eine Anämie anzeigen, oft verbunden mit Eisenmangel (niedriges Ferritin, reduzierte Transferrin-Sättigung). Der Nachweis von Anti-Saccharomyces cerevisiae Antikörpern (ASCA) kann unterstützend sein, da diese bei einem Teil der Patienten positiv sind.
• Stuhldiagnostik: Zur Abklärung infektiöser Ursachen wird der Stuhl auf pathogene Keime untersucht. Zusätzlich werden fäkale Entzündungsmarker wie Calprotectin und Lactoferrin gemessen. Diese Proteine sind bei Entzündungen des Darms erhöht und helfen, zwischen entzündlichen und funktionellen Darmbeschwerden zu unterscheiden.

2. Endoskopie und histologische Bestätigung:

• Ileokoloskopie: Die Ileokoloskopie ist der Goldstandard zur Diagnosesicherung. Während dieser Untersuchung werden systematische Stufenbiopsien entnommen, um die Ausbreitung der Erkrankung histologisch zu bestätigen. Typische endoskopische Befunde umfassen segmentale, diskontinuierliche Entzündungen mit Ulzera (oft in Landkartenform oder als „Schneckenspuren“), Fissuren, Erythem und seltener Pseudopolypen.

3. Ausbreitungsdiagnostik:

Um das genaue Ausmaß und das Befallsmuster der Erkrankung zu beurteilen, insbesondere bei Verdacht auf Stenosen oder Fisteln, werden bildgebende Verfahren eingesetzt:

• Abdomensonografie: Diese Untersuchung wird bei jedem Schub sowie in der Verlaufsbeobachtung angewendet, um Veränderungen wie eine Verdickung der Darmwand oder das Vorhandensein von Abszessen und Fisteln zu erkennen.
• MRT-Enteroklysma: Besonders bei der Erstdiagnose dient das MRT-Enteroklysma der Beurteilung der Krankheitsaktivität und der detaillierten Darstellung des Dünndarmbefalls. Hierbei wird der gesamte Magen-Darm-Trakt nach der Gabe eines Kontrastmittels (z.B. Mannitollösung) untersucht, um Entzündungen, Verdickungen der Darmschlingen und vergrößerte Lymphknoten sichtbar zu machen.
• Röntgen nach Sellink (Enteroklysma): Dieses Verfahren wird vor allem verwendet, um Fistelgänge und Stenosen zu identifizieren. Dabei wird Kontrastmittel in den Dünndarm eingebracht, und der Verlauf wird mittels mehrerer Röntgenaufnahmen dokumentiert.

4. Weitere diagnostische Verfahren:

• Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD): Diese wird eingesetzt, wenn eine Beteiligung des oberen Gastrointestinaltrakts vermutet wird. Hierbei können Aphthen und andere Entzündungszeichen im Ösophagus, Magen oder Duodenum sichtbar gemacht werden.

5. Nachsorge und Prävention:

• Regelmäßige Koloskopien: Aufgrund des erhöhten Risikos für kolorektale Karzinome bei Morbus Crohn sind regelmäßige Koloskopien zur Überwachung notwendig. Besonders bei Patienten mit einer zusätzlichen Erkrankung wie der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) wird eine jährliche Koloskopie empfohlen, um präkanzeröse Veränderungen frühzeitig zu erkennen.

Therapie

Die Therapie von Morbus Crohn zielt darauf ab, die Entzündung zu kontrollieren, Symptome zu lindern, Remissionen zu induzieren und zu erhalten sowie Komplikationen vorzubeugen. Die Behandlung ist individuell und hängt vom Schweregrad der Erkrankung, dem Befallsmuster und dem Auftreten von Komplikationen ab.

1. Medikamentöse Therapie:

• Aminosalicylate (z.B. Mesalazin): Diese werden insbesondere bei leichtem bis mittelschwerem Morbus Crohn eingesetzt, vor allem wenn der Kolon betroffen ist. Sie wirken entzündungshemmend auf die Darmschleimhaut.
• Glukokortikoide (z.B. Prednisolon): Bei akuten Schüben kommen systemische Glukokortikoide zum Einsatz, um die Entzündung schnell zu reduzieren. Sie werden jedoch aufgrund ihrer Nebenwirkungen nur kurzfristig verwendet. Bei leichteren Fällen können auch lokal wirkende Steroide wie Budesonid eingesetzt werden. Bei leichter Entzündungsaktivität: 1. Wahl: Topische Glukokortikoide wie Budesonid.
• Immunmodulatoren (z.B. Azathioprin, Methotrexat): Bei steroidrefraktärem Verlauf wird eine Eskalation der Therapie notwendig. Dies kann die Gabe von Immunsuppressiva wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin beinhalten. Auch die medikamentöse TNF-α-Hemmung kann dann indiziert sein, oft in Kombination mit Thiopurinen, wobei der Thiopurin-Methyltransferase-Polymorphismus (TPMT) zu beachten ist. Alternativ kann auch Methotrexat eingesetzt werden.
• Biologika (z.B. TNF-α-Inhibitoren wie Infliximab, Adalimumab): Diese werden bei mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn eingesetzt, insbesondere wenn die Patienten auf andere Therapien nicht ansprechen. Sie blockieren gezielt entzündungsfördernde Zytokine und können bei fistelbildender Erkrankung besonders effektiv sein. Neben TNF-α-Inhibitoren gibt es weitere Biologika, wie Integrin-Antagonisten (z.B. Vedolizumab) und Interleukin-12/23-Inhibitoren (z.B. Ustekinumab), die in der Therapie von Morbus Crohn eingesetzt werden.
• Antibiotika (z.B. Metronidazol, Ciprofloxacin): Diese kommen bei der Behandlung von perianalen Fisteln und Abszessen zum Einsatz, oft in Kombination mit mit Ciprofloxacin oder Ceftriaxon.

2. Chirurgische Therapie:

• Indikationen: Bei schweren Verläufen oder Komplikationen wie narbigen Stenosen, die medikamentös nicht zugänglich sind, muss eine chirurgische Intervention in Betracht gezogen werden. Besonders bei Kindern mit umschriebenem Befall des terminalen Ileums und anhaltender Krankheitsaktivität, die zu Wachstumsverzögerungen führt, sollte die OP-Indikation sorgfältig geprüft werden.
• Postoperative Betreuung: Nach der Operation ist eine engmaschige Nachsorge wichtig, um ein Wiederauftreten der Erkrankung frühzeitig zu erkennen und gegebenenfalls eine erneute Behandlung einzuleiten.

3. Ernährungs- und Lebensstilinterventionen:

• Ernährung: Eine angepasste Ernährung kann helfen, Symptome zu lindern und Mangelzustände zu vermeiden. In akuten Phasen kann eine enterale Ernährung notwendig sein, um den Darm zu entlasten. Patienten sollten eine ausgewogene Ernährung einhalten und gegebenenfalls Nährstoffdefizite durch Supplemente ausgleichen.
• Lebensstil: Rauchen verschlechtert den Verlauf von Morbus Crohn erheblich und sollte dringend vermieden werden. Regelmäßige körperliche Aktivität kann die allgemeine Gesundheit verbessern und zur Stressbewältigung beitragen.

4. Langfristige Betreuung und Monitoring:

• Kontinuierliche Überwachung: Regelmäßige Arztbesuche und diagnostische Kontrollen sind entscheidend, um den Krankheitsverlauf zu überwachen, die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen und frühzeitig auf Komplikationen zu reagieren.
• Psychosoziale Unterstützung: Da Morbus Crohn eine chronische und belastende Erkrankung ist, kann psychosoziale Unterstützung durch Selbsthilfegruppen, psychologische Beratung oder ein multidisziplinäres Behandlungsteam die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern.

5. Therapie von komplexen perianalen Fisteln:

Für die Behandlung von komplexen perianalen Fisteln steht Darvadstrocel (Alofisel) zur Verfügung, insbesondere bei Patienten mit nichtaktivem oder gering aktivem luminalem Morbus Crohn, die auf konventionelle oder biologische Therapien unzureichend angesprochen haben. Diese Therapie sollte nach entsprechender chirurgischer Vorbereitung der Fisteln durchgeführt werden.

Prognose

Der M. Crohn ist eine chronische Erkrankung, die schubweise verläuft. Eine Heilung ist zum derzeitigen Zeitpunkt nicht möglich. Die Patienten haben bei optimaler Behandlung eine normale Lebenserwartung.

Es kann jedoch zu einer Reihe von Komplikationen beim M. Crohn kommen. Insbesondere sind hier zu nennen:

• Mechanischer Ileus: Hiervon sind ca. 20-30% der Patienten betroffen
• Fisteln: Fisteln können beim M. Crohn an vielfältigen Lokalisationen auftreten, z. B. enteroenteritisch, enterovesikal, peranal.
• Abszesse
• Intestinale Blutungen
• Toxisches Megakolon
• Karzinome (kolorektal sowie Adenokarzinom des Dünndarms)
• Perniziöse Anämie: durch die Malabsorption von Vitamin B12 im terminalen Ileum kann es zum Auftreten einer perniziösen Anämie kommen

Prophylaxe

Eine Prophylaxe, die die Erstmanifestation des M. Crohn verhindert, existiert zum aktuellen Zeitpunkt nicht.

Bei Patienten mit einer M. Crohn-Erkrankung ist das Risiko für die Entwicklung von kolorektalen und Dünndarm-Adenokarzinomen erhöht. Es sollten daher entsprechend der Leitlinie Überwachungskoloskopien erfolgen.

Im Rahmen der M. Crohn-Therapie können immunsuppressive Medikamente eingesetzt werden, daher sollten die Patienten zum einen dahingehend beraten werden, rohes Fleisch und Rohmilchprodukte zu vermeiden. Vor Beginn einer immunmodulativen Therapie sollte zudem der Status von bestimmten Infektionskrankheiten eruiert werden. Dazu zählen u. a. Tuberkulose, HIV, Hepatitis B- und Hepatitis C-Status, da diese Erkrankungen während einer immunsuppressiven Therapie exazerbieren können.

Zum anderen sollte der Impfstatus der Patienten vor Beginn einer immunmodulativen Therapie kontrolliert und ggf. komplettiert werden (u. a. Pneumokokken-Impfung, HBV-Impfung, VZV-Impfung).

Hinweise

AWMF: S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn - Living Guideline