Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache. Trotz kurativer Resektion und adjuvanter Chemotherapie (ACT) entwickeln bis zu 35 % der Patienten mit lokalisiertem KRK ein Rezidiv. Eine zentrale Ursache ist die minimale Resterkrankung (MRD [minimal residual disease]), die durch persistierende Tumorzellen definiert wird, die nach der Primärtherapie im Körper verbleiben.
Der zuverlässige Nachweis von MRD ist entscheidend für die Risikostratifizierung und die gezielte Therapieanpassung. Herkömmliche Methoden wie bildgebende Verfahren oder Tumormarker (z. B. CEA [carcinoembryonales Antigen]) sind für die Früherkennung von Rezidiven oft nicht sensitiv genug. Die Analyse zirkulierender Tumor-DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) hat sich als vielversprechende Methode etabliert, um MRD nichtinvasiv zu erkennen und die Therapie an das individuelle Risiko anzupassen.
Tumor-informierte und tumor-agnostische ctDNA-Methoden
Für den MRD-Nachweis mittels ctDNA stehen zwei Hauptstrategien zur Verfügung. Tumor-informierte Verfahren erfordern eine initiale Sequenzierung von Tumorgewebe, um patientenspezifische Mutationen zu identifizieren, die anschließend in Blutproben überwacht werden. Sie bieten eine hohe Sensitivität und Spezifität, sind aber mit einem höheren logistischen und finanziellen Aufwand verbunden.
Im Gegensatz dazu nutzen tumor-agnostische Verfahren vordefinierte genetische oder epigenetische Marker für den ctDNA-Nachweis ohne eine vorherige Tumorsequenzierung. Diese Methoden sind breiter anwendbar und schneller verfügbar, weisen jedoch eine geringere Spezifität auf und bergen ein erhöhtes Risiko falsch positiver Ergebnisse, insbesondere durch klonale Hämatopoese (CHIP [clonal hematopoiesis of indeterminate potential]).
Hohe diagnostische Präzision bei tumor-informierten Strategien
Studien belegen, dass tumor-informierte ctDNA-Tests postoperativ MRD zuverlässig erkennen und mit einem erhöhten Rezidivrisiko korrelieren. In der DYNAMIC-Studie konnte gezeigt werden, dass eine MRD-gesteuerte Therapieanpassung den Einsatz von ACT reduzieren kann, ohne die Überlebensrate zu beeinträchtigen. Patienten mit negativer ctDNA-Probe nach der Operation benötigten keine Chemotherapie, während ctDNA-positive Patienten gezielt behandelt wurden.
Die GALAXY-Studie mit über 2.000 Patientinnen und Patienten bestätigte diese Ergebnisse. Hier zeigte sich, dass ctDNA-positive Patienten eine signifikant höhere Rezidivrate und ein signifikant verkürztes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) aufwiesen. Insbesondere bei seriellen ctDNA-Analysen erwies sich die Sensitivität tumor-informierter Tests als besonders hoch.
Weitere Studien wie CIRCULATE-Japan nutzen ctDNA als Entscheidungskriterium für Eskalations- oder Deeskalationsstrategien in der adjuvanten Therapie.
Tumor-agnostische Methoden: breitere Anwendbarkeit, geringere Spezifität
Tumor-agnostische Verfahren haben den Vorteil, dass sie ohne Tumorsequenzierung auskommen und daher schneller einsetzbar sind. Studien wie PEGASUS und COBRA haben jedoch gezeigt, dass diese Methoden häufiger zu falsch positiven Ergebnissen führen. Die PEGASUS-Studie ergab, dass epigenetische Marker die Sensitivität tumor-agnostischer Tests verbessern, jedoch auch zu einer erhöhten Anzahl falsch-positiver Ergebnisse führen können.
Ein zentrales Problem ist die Abgrenzung zwischen ctDNA und CHIP. CHIP-Mutationen in Tumorsuppressorgenen wie TP53 oder DNMT3A können insbesondere bei älteren Patienten fälschlicherweise als Tumormutationen interpretiert werden. Dies kann die Spezifität tumor-agnostischer Tests beeinträchtigen.
Serielle Analysen könnten helfen, die Sensitivität tumor-agnostischer Verfahren zu verbessern. Die Guardant Reveal-Technologie, die genomische und epigenetische Marker kombiniert, zeigte eine höhere Detektionsrate als rein genomische Methoden.
Technologische Entwicklungen und klinische Studien
Die Kombination genomischer, epigenomischer und fragmentomischer Analysen könnte die Sensitivität und Spezifität von ctDNA-Tests weiter verbessern. Machine-Learning-Algorithmen könnten dazu beitragen, ctDNA-Profile präziser zu interpretieren und falsch-positive Ergebnisse zu minimieren.
In zukünftigen Studien wie IMPROVE-IT, CIRCULATE-US und BESPOKE-CRC wird der klinische Nutzen von ctDNA-basierten MRD-Tests zur Optimierung der adjuvanten Therapie untersucht. In der Praxis könnte sich das MRD-Monitoring mittels ctDNA als Standardinstrument zur Therapieanpassung etablieren und langfristig zu einer personalisierten und effektiveren Nachsorge von CRC-Patienten beitragen.
