Bei Gicht steht nach wie vor die Hyperurikämie im Zentrum der Pathophysiologie. Neue Daten rücken das Darmmikrobiom stärker in den Fokus. Auf dem EULAR-Kongress stellte Dylan Dodd vor, wie Darmbakterien an der extrarenalen Harnsäureelimination beteiligt sein könnten und welche Bedeutung bakterielle Stoffwechselwege für künftige Therapieansätze haben könnten.
Darm als extrarenaler Weg der Harnsäureelimination
Der Harnsäurestoffwechsel des Menschen unterscheidet sich grundlegend von dem vieler anderer Spezies. Im Verlauf der Evolution haben Menschen die Uricase (Uratoxidase) verloren. Dadurch wird Urat zum Endprodukt des Purinabbaus. Bei Hyperurikämie können sich Mononatriumurat-Kristalle bilden, die maßgeblich an der Entstehung von Gicht beteiligt sind.
Wie Dodd erläuterte, erfolgt die Harnsäureelimination überwiegend über die Nieren. Ein relevanter Anteil wird jedoch über den Darm eliminiert. Frühere Studien mit Isotopenmarkierung hatten bereits auf eine extrarenale Ausscheidung hingedeutet. Den gezeigten Daten zufolge gewinnt dieser Weg insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion an Bedeutung. Der Darm kann somit einen zusätzlichen Eliminationsweg darstellen, dessen molekulare Mechanismen lange Zeit unklar blieben.
Gestörtes Mikrobiom begünstigt Hyperurikämie im Mausmodell
Ein zentraler Teil des Vortrags befasste sich mit der Frage, ob Darmbakterien Harnsäure direkt im Darm abbauen. In experimentellen Modellen wurde dazu das Mikrobiom von sogenannten Uox-Mäusen, denen die Uratoxidase fehlt, mit Antibiotika reduziert. Die Folge war eine ausgeprägte Hyperurikämie. Gleichzeitig nahm die renale Harnsäureausscheidung ab, während sich im Darm mehr Harnsäure nachweisen ließ.
Die Befunde sprechen dafür, dass Darmbakterien im Darmlumen als mikrobieller Verbrauchsweg für Harnsäure wirken können und so zur extrarenalen Uratelimination beitragen. Klinisch relevant ist zudem eine Beobachtung aus Versorgungsdaten: Antibiotika mit stärkerer Wirkung gegen Anaerobier waren mit einem erhöhten Gichtrisiko assoziiert. Dies stützt die Annahme, dass Veränderungen des Darmmikrobioms den Harnsäurestoffwechsel beeinflussen können.
Gencluster weisen auf bakteriellen Harnsäureabbau hin
Zudem wurden Daten aus einer großen Bakterienbibliothek mit rund 200 Darmmikroben vorgestellt. Etwa ein Fünftel dieser Bakterien konnte Harnsäure konsumieren. Diese Fähigkeit war taxonomisch ungleich verteilt und wurde vor allem bei Firmicutes beobachtet, während sie bei Bacteroidetes fehlte.
In weiteren Analysen zeigte sich, dass Darmbakterien Harnsäure in Xanthin oder kurzkettige Fettsäuren umwandeln können. Mittels RNA-Sequenzierungen konnten harnsäureinduzierbare Gene identifiziert werden. Mehrere dieser Gene waren über verschiedene Bakterienspezies hinweg konserviert. Dazu gehörten unter anderem Gencluster, die für Enzyme und Transportproteine des bakteriellen Harnsäureabbaus kodieren.
2,8-Dioxopurin-Weg vermittelt bakteriellen Uratabbau
Ein weiterer Schwerpunkt lag auf der biochemischen Charakterisierung des Abbauwegs. Den gezeigten Daten zufolge bauen bestimmte anaerobe Darmbakterien Urat über einen bislang unbekannten 2,8-Dioxopurin-Weg ab. Dieser umfasst sieben Schritte und sieben Enzyme. Das erste Enzym wandelt Harnsäure in 2,8-Dioxopurin um, ein Isomer von Xanthin. Der Stoffwechselweg führt zur Bildung von Pyruvat und kurzkettigen Fettsäuren und ist mit der Bildung von Adenosintriphosphat (ATP) verbunden.
Somit wird der Harnsäureabbau auch als bakterielles Fitnessmerkmal eingeordnet. In kompetitiven Mausmodellen erwies sich ein intakter Harnsäureabbau als vorteilhaft für Clostridium sporogenes. Bakterien mit gestörtem Abbauweg verloren im Vergleich zum Wildtyp an Wettbewerbsfähigkeit.
Mikrobiom beeinflusst Harnsäurespiegel im Mausmodell
Für die klinische Einordnung ist es entscheidend zu wissen, ob uratabbauende Bakterien die systemischen Harnsäurespiegel beeinflussen können. In gnotobiotischen Mäusen, die mit uratverbrauchenden oder nicht uratverbrauchenden Bakterien besiedelt wurden, reduzierten uratabbauende Darmbakterien die Serumuratspiegel. Die Effekte waren moderat, zeigten aber eine funktionelle Beteiligung des Mikrobioms am Harnsäurestoffwechsel.
Mikrobiom als möglicher Ansatz zur Modulation der Hyperurikämie
Demnach könnten uratabbauende Bakterien die systemischen Harnsäurespiegel beeinflussen. Bei gnotobiotischen Mäusen, die mit uratverbrauchenden oder nicht uratverbrauchenden Bakterien besiedelt wurden, sanken die Serumuratspiegel unter uratabbauenden Darmbakterien nur leicht. Dies spricht für eine funktionelle Beteiligung des Mikrobioms am Harnsäurestoffwechsel.
