Was bisher zur Pathophysiologie von Alzheimer-Demenz bekannt ist
Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Form der Demenz und betrifft weltweit über 55 Millionen Menschen. Trotz intensiver Forschung existiert bislang keine kausale Therapie. Pathophysiologisch stehen Amyloid-β-Ablagerungen, Tau-Phosphorylierung und neuroinflammatorische Prozesse im Zentrum. Neben genetischen Risikofaktoren gewinnen Umwelt- und Ernährungsfaktoren zunehmend an Bedeutung, insbesondere Störungen im Metallionen-Haushalt.
Rolle von Spurenelementen im Gehirn
Metallionen wie Eisen, Kupfer oder Zink sind in den letzten Jahren vor allem im Hinblick auf ihre toxischen Effekte bei AD untersucht worden. Deutlich weniger Beachtung fand bislang die physiologische Bedeutung essenzieller Spurenelemente. Die aktuelle Studie legt den Fokus auf Lithium – ein Metall, das in niedrigen physiologischen Konzentrationen neuroprotektive Eigenschaften entfaltet.
Studie untersucht Folgen von Lithiummangel im Gehirn
Forscher der Harvard Medical School untersuchten, ob ein endogener Lithiummangel zur Entstehung und Progression von AD beiträgt. Im Mittelpunkt stand die Frage, ob Lithiumverluste in betroffenen Hirnregionen frühe pathophysiologische Prozesse wie Amyloidaggregation, Tau-Pathologie und Neuroinflammation begünstigen.
Lithiumdefizit als Schlüsselfaktor in Alzheimer-Pathogenese
Die nun im Fachjournal „Nature“ publizierten Ergebnisse sind das Resultat von 10 Jahren Forschungsarbeit und basieren auf einer Reihe von Experimenten im Tiermodell sowie auf Analysen von menschlichem Hirngewebe sowie Blutproben von Personen mit unterschiedlichen Stadien kognitiver Beeinträchtigung.
- Humanbefunde: In Analysen postmortem war Lithium das einzige untersuchte Metallion, das im präfrontalen Kortex von Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und AD signifikant erniedrigt war. Lithium akkumulierte gleichzeitig in Amyloid-Plaques, wodurch seine Bioverfügbarkeit weiter sank.
- Tiermodelle: Eine lithiumarme Ernährung führte bei transgenen Mausmodellen zu verstärkter Amyloid-β- und Tau-Pathologie, synaptischem Verlust, Myelinschädigung sowie kognitivem Abbau.
- Molekulare Mechanismen: Die beobachteten Effekte wurden durch die Aktivierung von GSK3β vermittelt – einer Kinase, die sowohl an der Tau-Phosphorylierung als auch an β-Catenin-Signalwegen (bedeutend für die synaptische Stabilität) beteiligt ist.
- Transkriptom-Analysen: Ein Lithiummangel verursachte Genexpressionsmuster, die stark mit humanen AD-Profilen überlappten.
Lithiumorotat als therapeutische Option
Die Studie prüfte Lithiumorotat (LiO) als Lithiumsalz mit geringerer Amyloid-Bindung als Therapieoption. Dabei zeigten sich folgende Ergebnisse:
- LiO erhöhte die Lithiumspiegel in plaque-freiem Hirngewebe effektiver als Lithiumcarbonat.
- LiO verhinderte in Mausmodellen sowohl die Entwicklung als auch die Progression von Amyloid- und Tau-Pathologie.
- Kognitive Leistungen blieben unter LiO stabil, während Lithiumcarbonat keinen vergleichbaren Effekt zeigte.
- Die Langzeitgabe von LiO führte in den Mausmodellen nicht zu Nieren- oder Schilddrüsentoxizität.
Bedeutung von Lithium in der Alzheimer-Pathogenese bislang unterschätzt
Die Daten weisen auf einen bislang unterschätzten Risikofaktor in der AD-Pathogenese hin: Ein Lithiummangel könnte ein früher pathogener Faktor bei AD sein. Weitere Studien sind nötig, um die Interaktion von Lithium mit genetischen Risikovarianten und anderen Umweltfaktoren zu verstehen.
Studienergebnisse geben Hoffnung auf neue Alzheimer-Therapie
Lithiumorotat zeigt in präklinischen Modellen vielversprechende Eigenschaften, indem es die Amyloid-Sequestrierung vermeidet und neuroprotektiv wirkt.
„Ich hoffe, dass Lithium etwas Grundlegenderes bewirken wird als Anti-Amyloid- oder Anti-Tau-Therapien, nämlich nicht nur den kognitiven Verfall zu verlangsamen, sondern ihn umzukehren und das Leben der Patienten zu verbessern“, so Seniorautor Bruce Yankner, Professor für Genetik und Neurologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School, in einer Meldung anlässlich der Studienpublikation.
