Die häufigste Form von Demenzen ist die Alzheimer-Demenz. Obwohl Betroffene lange eine „Fassade“ aufrechterhalten und auf alte Erinnerungen zurückgreifen können, werden Symptome wie die Schwierigkeit, sich neue Dinge zu merken, langsam und stetig schlimmer.
Die Alzheimer-Demenz ist ein klinisches Syndrom, dem eine primär degenerative zerebrale Krankheit mit charakteristischen neuropathologischen und neurochemischen Merkmalen zu Grunde liegt. Sie beginnt meist schleichend und entwickelt sich langsam, aber stetig über einen Zeitraum von mehreren Jahren. Je nach Zeitpunkt des Erkrankungsbeginns unterscheidet man die weitaus häufigere senile Demenz mit Beginn ab einem Alter von 65 Jahren von der präsenilen Alzheimer-Demenz mit einem Manifestationsalter < 65 Jahren [3,6].
Epidemiologie
Bei der Alzheimer-Demenz handelt es sich mit einem Anteil von 50-70% an allen Demenzen um die häufigste Demenzform, von der im Jahre 2005 24,2 Millionen Menschen weltweit betroffen waren. Die Prävalenz der Erkrankung steigt mit dem Alter und beträgt bei Menschen ab 80 Jahren 30-40%. Frauen sind tendenziell etwas häufiger von einer Alzheimer-Demenz betroffen, wobei dieser Effekt auch damit zusammenhängt, dass Frauen eine höhere Lebenserwartung als Männer haben [6].
Ursachen
Die Ätiologie der Alzheimer-Demenz ist multifaktoriell. Es gibt genetische Defekte wie z. B. die des Proteins Amyloid-Precursor-Proteins auf Chromosom 21, ApoE oder Presenilin 1 und 2, die für die Erkrankung prädisponieren. Zudem begünstigen weitere Faktoren wie ein hohes Lebensalter, Diabetes Typ 2, Übergewicht, eine Hypertonie, eine Hypothyreose, Rauchen, Alkohol, ein Schädel-Hirn-Trauma oder ein erhöhtes Alter der Mutter > 40 Jahre bei Geburt die Erkrankung. Eine andere Vermutung ist, dass manche Toxine über olfaktorische Nerven in das zentrale Nervensystem eindringen und die Erkrankung auslösen können [5].
Pathogenese
Bei Patientinnen und Patienten mit Alzheimer-Demenz wird eine Hirnatrophie, die Ablagerung von Amyloid-Plaques und von Tau-Fibrillen beobachtet. Prinzipiell können all diese Phänomene auch beim normalen Alterungsprozess vorkommen. Um eine Alzheimer-Diagnose stellen zu können, ist es daher wichtig, dass Fibrillen und Plaques in besonders großer Zahl vorkommen.
Hirnatrophie
Vor allem im parieto-temporalen und frontalen Kortex leiden an Alzheimer Erkrankte an einer Hirnatrophie, wobei vor allem die Verbindungen zwischen verschiedenen Arealen verloren gehen. Da Gedächtnisinhalte vor allem im Hippo- und Parahippocampalen Kortex generiert werden, führt der vermehrte Verlust von Verbindungen zwischen diesen Regionen zu den typischen Gedächtnisdefiziten.
Senile Plaques
Das Amyloid-Precursor-Protein (APP) ist ein Transmembranprotein, das sich auf der Oberfläche von Neuronen befindet. In gesunden Zuständen wird dieses Protein durch die α-Sekretase in zwei Teilfragmente gespalten. Diese Teilfragmente fügen sich nicht zu Amyloidablagerungen zusammen.
Im Falle einer Alzheimer-Erkrankung erfolgt die Spaltung von APP jedoch vor allem durch die ß- und γ-Sekretase, was zur Bildung von zwei Isoformen von ß-Amyloid führt. Diese beiden Isoformen sind als Aß40 und Aß42 bekannt. Aß42 hat ein deutlich höheres Potenzial zur Bildung von Amyloidablagerungen im Vergleich zu Aß40.
Die resultierenden ß-Amyloidfragmente neigen dazu, sich extrazellulär zu Amyloiden zu aggregieren. Diese Amyloide bilden dann amyloide Plaques, die vor allem im zerebralen Kortex und Hippocampus, jedoch auch in geringerem Maße im Corpus striatum, in der Amygdala und im Thalamus gefunden werden können.
Neurofibrillen
Beim Tau-Protein handelt es sich um ein zerebrales Membranprotein, welches wesentlich für die Stabilität des Zytoskeletts von Neuronen ist. Wird das Tau-Protein stärker phosphoryliert als normal ("Hyperphosphorylierung"), neigt es dazu, intrazelluläre Fibrillen zu bilden und verliert seine normale Funktionalität. Aufgrund dieser Verbindung wird die Alzheimer-Krankheit auch als "Tauopathie" bezeichnet.
Weitere Veränderungen
Neben den neuropathologischen Veränderungen sind bei Alzheimer verschiedene Neurotransmittersysteme betroffen, darunter das cholinerge, dopaminerge, noradrenerge, serotonerge und glutamaterge System. Besonders zu Beginn der Krankheit zeigt sich ein Mangel an Acetylcholin im cholinergen System. Experimente haben gezeigt, dass Medikamente mit anticholinerger Wirkung Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen auslösen können. Cholinerg wirksame Medikamente wie Acetylcholinesterase-Hemmer können hingegen die kognitiven Defizite bei Alzheimer-Patienten lindern.
Im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung treten auch immunologische Veränderungen auf. Aktivierte Mikrogliazellen können Nervenzellen schädigen, indem sie Entzündungsstoffe und Zytokine freisetzen. Dieser proinflammatorische Prozess trägt zur Verschlechterung der neurologischen Symptome bei [1,5,7].
Symptome
Die Symptomatik der Alzheimer-Demenz beginnt langsam schleichend und besteht vor allem aus zunehmender Vergesslichkeit. Während der Zugriff auf alte Gedächtnisinhalte vor allem in der frühen Phase der Erkrankung noch lange bestehen bleibt, haben Erkrankte ab Beginn Schwierigkeiten, neue Inhalte aufzunehmen (Neugedächtnisstörung). Zudem leiden Patientinnen und Patienten an einer Desorientierung in Ort und Zeit sowie an Aufmerksamkeitsstörungen.
Nicht-kognitive Symptome sind schon zu früh eine Hyposmie, d. h. eine Geruchsminderung, und die Abnahme von Aktivität und Motorik.
Vor allem zu Beginn der Erkrankung wirken oder sind Betroffene häufig depressiv, was eine Diagnosestellung erschweren kann. Bei der Alzheimer-Erkrankung ist es zudem sehr typisch, dass Betroffene für eine lange Zeit eine glaubwürdige „Fassade“ aufrechterhalten und ihre Symptome bagatellisieren.
Im späteren Verlauf der Erkrankung kommt die Schwierigkeit für Betroffene hinzu, auch auf alte Gedächtnisinhalte zuzugreifen. Des Weiteren bestehen „Werkzeugstörungen“, d. h. eine Verminderung von höheren Hirnleistungen, die sich in Apraxie (Störung zielgerichteter Bewegungen), Alexie (Verlust der Lesefähigkeit), Agnosie (Störung des Erkennens verschiedener Sinneseindrücke) oder Akalkulie (Unfähigkeit im Umgang mit Zahlen) äußern können. Häufig verwechseln Patientinnen und Patienten zudem naheliegende Wörter (semantische Paraphrasien).
Auf nicht-kognitiver Ebene leiden Patientinnen und Patienten an neurovegetativen Symptomen wie Inkontinenz und Störungen des Schlaf-/Wachrhythmus, neuropsychiatrischen Symptomen wie Halluzinationen oder Apathie und ggf. auch neurologisch-motorischen Symptomen wie dem Parkinson-Syndrom.
Im Endstadium der Erkrankung sind Patientinnen und Patienten bei der Abnahme ihrer Aktivität und häufig sogar Mutismus vollständig pflegebedürftig. Ab Diagnosestellung haben Alzheimer-Erkrankte eine Lebenserwartung von ca. 8 Jahren, wobei dies individuell stark schwanken kann [1,3,5].
Diagnostik
Nach ICD-10 müssen für die Diagnose einer Alzheimer-Demenz neben den allgemeinen Kriterien für ein Demenzsyndrom (Dauer mind. 6 Monate, Nachweis einer Störung höherer kortikaler Funktion, Ausschluss einer akuten Bewusstseinsstörung im Sinne eines Delirs und Ausschluss einer wesentlichen Einschränkung der Sinnesorgane) folgende Punkte vorliegen:
Gedächtnisstörung
Mindestens eine weitere neurologische Teilleistungsschwäche
Beeinträchtigung der sozialen Aktivität
Schleichender Verlauf über Monate bis Jahre
Ausschluss anderer Demenzursachen
Zu Beginn des Diagnoseprozesses steht eine ausführliche Eigen-, Fremd-, Familien- und Sozialanamnese unter Einschluss der vegetativen und Medikamentenanamnese. Da viele Erkrankungen zu dem klinischen Syndrom einer Demenz führen können, ist eine ausführliche internistische, psychiatrische und neurologische Untersuchung sehr wichtig.
Zur orientierenden Einschätzung kognitiver Störungen dient z. B. der Mini-Mental-Status-Test (MMST), der DemTect oder der Monteal Cognitive Assessment Test (MoCA). Der Uhrentest kann in Kombination mit anderen Kurztestverfahren eingesetzt werden, hat allein aber keine große diagnostische Wertigkeit. Insgesamt sind die Sensitivität und Spezifität der Tests vor allem bei beginnender Demenz begrenzt. Der Mini-Mental-Status-Test hat nach Abschluss des Diagnostikprozesses jedoch einen Stellenwert bzgl. der Schweregradeinteilung einer Alzheimer-Demenz:
Bei klinisch nicht eindeutigem Befund, im frühen Stadium einer Alzheimer-Demenz oder bei noch unklarer Ätiologie einer Demenz sollte der kognitive Status der Betroffenen im Rahmen neuropsychologischer Diagnostik ausführlich untersucht werden.
Um reversible Demenzursachen auszuschließen, sollten als Standardparameter im Rahmen der Demenzdiagnostik Blutbild, Elektrolyte, Blutzucker und TSH bestimmt werden. Zudem ist die Erhebung der Parameter CRP, Leber- und Nierenfunktionswerte, Vitamin B12 und Folsäure sinnvoll.
Als nächsten Schritt bei der Alzheimer-Diagnostik steht die Liquorpunktion, bei der Zellzahl, das Gesamtprotein, die Laktatkonzentration, die Glukose, der Albuminquotient, die intrathekale IgG-Produktion und oligoklonale Banden bestimmt werden. Neben dem Ausschluss entzündlicher Demenzursachen können im Liquor auch Korrelate der neuropathologischen Veränderungen einer Alzheimer-Erkrankung gefunden werden. Es empfiehlt sich daher die Bestimmung der Parameter ß-Amyloid-1-42 und Gesamt-Tau oder Phospho-Tau.
Besteht ein Demenzsyndrom, sollte eine zerebrale Bildgebung, als erste Wahl ein cMRT, durchgeführt werden. Bei Kontraindikationen wie z. B. einem Herzschrittmacher, kann stattdessen ein cCT angefordert werden. In der Bildgebung können einige potenziell reversible Ursachen wie ein Tumor, ein subdurales Hämatom oder ein Normaldruckhydrozephalus aufgedeckt werden und z. B. anhand des Atrophiemusters zwischen ätiologisch verschiedenen primären Demenzerkrankungen unterschieden werden.
Bei klinisch unklarer Konstellation gibt es nuklearmedizinische Verfahren wie funktionelle Messungen des Glukosemetabolismus (18F-FDG-PET), Messungen der zerebralen Perfusion (HMPAO-SPECT) und die Darstellung des zerebralen Amyloids im PET, die die Diagnostik ergänzen können. Ein regelhafter Einsatz in der Diagnostik wird jedoch nicht empfohlen.
Eine Sonographie der gehirnversorgenden Gefäße (Doppler- und Duplex) kann bei der Differentialdiagnose einer vaskulären Demenz relevant werden.
In speziellen Fällen wie beim Verdacht auf eine Epilepsie, ein Delir oder eine Creutzfeld-Jakob-Erkrankung kann ein ergänzendes EEG sinnvoll sein, welches allerdings im regelhaften Einsatz bei der Demenz-Diagnostik ebenfalls nicht eingesetzt werden sollte.
Bei Verdacht auf die seltene, monogen vererbte Demenzerkrankung, z. B. bei frühem Beginn oder deutlicher Familienanamnese, sollte eine genetische Beratung angeboten werden. Im Rahmen der Aufklärung sei hier jedoch zu erwähnen, dass sich keine kausale Therapie aus dem Befund ergibt [3–5].
Differentialdiagnosen
Wichtige Differenzialdiagnosen bei einem Demenzsyndrom sind neben anderen primären Demenzsyndromen (z. B. vaskuläre Demenz, Frontotemporale Demenz, Lewy-Body-Demenz) sekundäre Demenzsyndrome z. B. nach einem Trauma oder Tumor, wegen metabolischer oder toxischer Ursache, hypoxisch bedingt, entzündlich/infektiös bedingt oder im Rahmen eines Normaldruck-Hydrozephalus.
Ein psychopathologischer Befund liefert Hinweise zu psychiatrischen Differenzialdiagnosen einer Demenz, allen voran zur Depression. Des Weiteren kann ein Delir mit einer Demenz verwechselt werden und auch Abhängigkeitserkrankungen oder Negativsymptomatik bei Schizophrenie präsentieren sich ggf. ähnlich [3].
Therapie
Alle primären Demenzformen verlangen nach psychosozialer Intervention im Sinne von kognitiver Stimulation, Ergotherapie und ab dem mittleren Schweregrad auch multisensorischen Verfahren. Es ist wichtig, Angehöre in die Therapie mit einzubeziehen. Körperliche Aktivität verbessert das physische und psychische Funktionsniveau und ist in allen Stadien sinnvoll. Generell ist eine Alzheimer-Erkrankung nicht heilbar und nur im Verlauf modifizierbar.
Die Grundlage der spezifischen pharmakologischen Therapie von Morbus Alzheimer im Frühstadium ist die Acetylcholin-Mangelhypothese. Donepezil, Galantamin und Rivastigmin sind Acetylcholinesterasehemmer, die den Acetylcholinspiegel erhöhen sollen, um die kognitiven Funktionen zu verbessern. Eine wichtige Nebenwirkung von Donezepil sind kardiale Veränderungen wie eine QTc-Zeit-Verlängerung und ggf. ventrikuläre Tachykardien incl. Torsade de Pointes. Es wird daher eine EKG-Überwachung empfohlen. Generelle Nebenwirkungen von Acetylcholinesterasehemmern sind bradykarde Herzrhythmusstörungen, Synkopen, Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit.
Im mittleren und schweren Stadium der Alzheimer-Erkrankung können NMDA-Antagonisten (Memantine) eingesetzt werden, die Glutamat-Rezeptoren blockieren. Da bei Morbus Alzheimer erhöhte Glutamat-Spiegel festgestellt wurden, wirkt sich Memantin positiv auf die Kognition, Alltagsfunktion und den klinischen Gesamteindruck aus. Mögliche Nebenwirkungen sind QTc-Zeit-Verlängerungen, Übelkeit, Hypotonie, Unruhe und Verwirrtheit.
Prinzipiell sollten die Medikamente unter Beachtung der Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten möglichst langsam bis zur Maximaldosis aufdosiert werden.
Neuere Forschungen setzten daran an, die Aktivität der ß-Sekretase zu beeinflussen, die an der Entstehung von Amyloid-Plaques beteiligt ist.
Je nach zusätzlichen Symptomen bei der Alzheimer-Demenz können weitere Medikamente wie z.B. Melperon bei Schlafstörungen, Citalopram bei depressiven Episoden oder Haloperidol bei aggressivem Verhalten erwogen werden [2,3].
Prophylaxe
Um einer Alzheimer-Demenz vorzubeugen, empfiehlt es sich die Prävention der oben genannten Erkrankungen, die in die Ätiologie der Erkrankung einfließen. Neben einem gesunden Lebensstil mit viel körperlicher Bewegung und gesunder Ernährung sind soziale Kontakte und regelmäßige kognitive Stimulation wichtig [3].
Hinweise
Bei der Diagnose einer Demenz muss der oder die Betroffene darüber aufgeklärt werden, dass die Erkrankung im Verlauf zu einem Verlust der Fahreignung führen wird, auch wenn dies zum Zeitpunkt der Diagnose noch nicht der Fall sein sollte („Sicherungsaufklärung“) [3].
Bauer et al. (2021): Referenz Psychische Störungen, DOI: 10.1055/b000000068
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Rote-Hand-Brief zu Donezepil: QTc-Intervallverlängerung udn Torsadede Pointes, 31. Dezember 2021
Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde und Deutsche Gesellschaft für Neurologie, S3-Leitlinie „Demenzen“, 24. Januar 2016
