Bedeutung genetischer Abstammung in der Tumorgenetik
Die Variation der genetischen Abstammung von Patienten trägt wesentlich zur genomischen Diversität von Tumoren bei. So zeigen sich beispielsweise Unterschiede in Mutationslast und Treiber¬alterationen in Abhängigkeit von der genetischen Herkunft. Viele genomische Studien und Entdeckungen basieren derzeit überwiegend auf Populationen europäischer Herkunft, was Auswirkungen auf die Validität von Diagnostik und Therapie bei anderen Abstammungsgruppen hat.
Hängen Treiberalterationen in Tumoren von genetischer Herkunft ab?
Bisher lagen unzureichend Daten dazu vor, in welchem Ausmaß die Tumorgenomik mit der genetischen Abstammung zusammenhängt. Eine aktuelle Metaanalyse setzte sich daher zum Ziel, diese Fragestellung zu untersuchen. So evaluierten die Studienautoren, ob die Treiber-alterationen in Tumoren universell sind oder maßgeblich von der genetischen Herkunft beeinflusst werden (afrikanisch, gemischt-amerikanisch, ostasiatisch, südasiatisch vs. europäisch). In die Meta-Analyse wurden 275 605 Proben aus 14 Krebsarten einbezogen.
Vorhandensein von Mutationen unterschied sich in Abhängigkeit von der genetischen Herkunft
Insgesamt identifizierten die Wissenschaftler 447 statistisch signifikante Assoziationen zwischen genetischer Abstammung und somatischen Alterationen bei 116 Genen. So entdeckten sie beispielsweise, dass Promotor-Mutationen im Gen TERT bei Patienten afrikanischer und ostasiatischer Abstammung über mehrere Tumor¬arten hinweg reduziert sind. Im Gegensatz dazu waren sie bei Patienten mit europäischer Abstammung vermehrt vorhanden. Ein weiteres Beispiel sind Mutationen im Gen ERBB2, welche bei Lungenadenokarzinomen bei Patienten mit gemischt amerikanischem Hintergrund gehäuft vorkamen. Bei Patienten mit afrikanischer Abstammung wurde u. a. eine Anreicherung von BAP1-Mutationen bei Kopf-Hals-Plattenepithel¬karzinomen sowie eine Depletion von FGFR2-Mutationen bei Endometriumkarzinomen festgestellt. Diese könnten potenziell als Biomarker genutzt werden.
Detektion von Tumortreiber-Alterationen in gezielter Panel-Sequenzierung variiert je nach genetischer Herkunft
Die Wissenschaftler untersuchten zudem die Rate bekannter Tumortreiberalterationen, die mittels gezielter Panel-Sequenzierung identifiziert wurden. Diese unterschied sich in Abhängigkeit von der genetischen Herkunft der Patienten. So war beispielsweise die Gesamtzahl bekannter somatischer Treiber¬alterationen bei mehreren Tumorarten bei afrikanischer Abstammung niedriger – z. B. bei Endometrium- und Nierenkarzinomen. So entdeckten die Studienautoren beispielweise, dass bei 70 % der papillären Nierenzellkarzinome, die vor allem bei Patienten afrikanischer Abstammung vorkommen, mit der genutzten Panel-Sequenzierung keine Treiber-Alteration gefunden wurde. Dieses Karzinom hat eine schlechtere Prognose und eingeschränkte Therapieoptionen im Vergleich zum klarzelligen Nierenzellkarzinom. Dieses tritt vor allem bei Patienten mit europäischer Herkunft auf. Hier konnten nur in 10 % der Fälle keine Treiber-Alterationen mit der Panel-Sequenzierung detektiert werden.
Erweiterung von Sequenz¬analysen von Tumorgenen bei bisher unterrepräsentierter genetischer Herkunft
Die vorliegenden Daten zeigen deutlich, dass die genomische Architektur von Tumoren nicht nur durch Tumor¬art und Umwelt bestimmt wird, sondern signifikant von der genetischen Abstammung abhängt. Das bedeutet konkret: Diagnostische Panels und zielgerichtete Therapien gegen bestimmte Mutationen, welche auf Daten überwiegend europäischer Herkunft basieren, könnten bei Patienten anderer genetischer Abstammung weniger wirksam sein. Die Studienautoren empfehlen daher Wissenschaftlern sowohl die Erweiterung von Sequenz¬analysen von Tumorgenen bei unterrepräsentierten Populationen als auch die Integration von Expositions-, Umwelt- und Sozialdaten. Durch diesen Ansatz könnten neue Tumortreiber und therapeutische Ziele entdeckt werden. Dies könnte letztlich zur Verbesserung der Versorgung der Patienten aller Populationen führen.
