Endometriumkarzinom

Definition

Das Endometriumkarzinom (EC) ist ein bösartiger, von der inneren Schleimhautschicht des Uterus ausgehender Tumor der Gebärmutter.

Epidemiologie

Das Endometriumkarzinom ist weltweit die siebthäufigste Krebserkrankung bei Frauen mit etwa 142.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die höchsten Inzidenzraten finden sich in Nordamerika und Westeuropa (9,9–15,0 pro 100.000 Frauen). Jährlich sterben rund 42.000 Frauen, was 1,9% aller krebsbedingten Todesfälle bei Frauen ausmacht. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt in Ländern mit hoher Inzidenz etwa 72% in Europa und 84% in den USA.

In Deutschland zählt das Endometriumkarzinom mit etwa 11.000 jährlichen Neuerkrankungen zu den fünf häufigsten Malignomen bei Frauen. Die Inzidenz steigt bis zum Alter von 70 Jahren und erreicht ihren Höhepunkt zwischen 70 und 84 Jahren. Das mittlere Diagnosealter liegt bei 68 Jahren und das Lebenszeitrisiko beträgt etwa 1,9%.

Ursachen

Eine direkte Ursache für das Entstehen eines Endometriumkarzinoms ist – wie bei den meisten Tumorerkrankungen − nicht bekannt. Dennoch lassen sich einige Risikofaktoren ausmachen.

Risikofaktoren:

• Alter
• Therapie mit Tamoxifen in Abhängigkeit von der Dauer der Therapie
• Hormontherapie mit Östrogenen ohne Gestagenschutz
• Langzeitanwendung (>6 bzw. >10 Jahre) einer kontinuierlich-kombinierten Hormontherapie bei sequenziell-kombinierter Hormontherapie in Abhängigkeit von der Dauer, Art und Dosis der Gestagenanwendung
• Verwendung von Progesteron oder Dydrogesteron im Rahmen einer kontinuierlich-kombinierten und einer sequenziellen Hormontherapie
• Tibolontherapie
• spätes Menopausenalter
• Diabetes mellitus
• Gestörte Glucosetoleranz
• Metabolischem Syndrom
• Polyzystisches Ovarialsyndrom
• erhöhter Body-Mass-Index
• erhöhtes Taille-Hüft-Verhältnis
• Vorliegen einer hereditären Disposition (insbesondere Lynch- oder Cowden-Syndrom)
• positive Familienanamnese hinsichtlich Endometrium- und/oder Kolonkarzinom

Protektive Faktoren:

• kontinuierlich-kombinierte Hormontherapie mit konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat als Gestagen
• Einnahme oraler Kontrazeptiva in Abhängigkeit von der Einnahmedauer
• spätes Menarchealter
• spätes Alter bei Geburt des letzten Kindes
• körperliche Aktivität
• Intrauterinpessar (IUP)-Anwendung, insbesondere Levonorgestrel-IUP
• Rauchen
• zunehmende Parität
• Z.n. bariatrischer Operation
• Bisphosphonat-Anwendung

Pathogenese

Histologisch handelt es sich in der Mehrzahl der Fälle um Adenokarzinome der Gebärmutterschleimhaut. Seltenere Typen sind z. B. seröse und klarzellige Adenokarzinome oder Plattenepithelkarzinome. Aufgrund der histologischen Unterschiede und ihrer Hormonabhängigkeit können EC in zwei Typen eingeteilt werden:

• das östrogenabhängige Typ-I-Endometriumkarzinom: Entstehung aus hyperplastischem Endometrium; Häufigkeit 75-80%; hoch differenziert
• das östrogenunabhängige Typ-II-Endometriumkarzinom: Entstehung aus atrophischem Endometrium; Häufigkeit 10-15%; gering differenziert; häufig ältere Patientinnen

Typ-I-Karzinome

Mit circa 75 bis 80% stellt das Typ-I-Karzinom die häufigere Variante dar, welche histopathologisch als endometrioides Adenokarzinom gegebenenfalls auch mit plattenepithelialer Komponente klassifiziert wird.

Vermutlich führt beim Typ-I-Karzinom ein Überschuss an endogenen beziehungsweise exogenen Östrogenen, der nicht oder nur unzureichend durch Gestagene antagonisiert wird, −  z.B. durch Adipositas, anovulatorische Zyklen beim Polyzystischen Ovar(PCO)-Syndrom auch durch die Einnahme des partiellen Östrogen-Agonisten Tamoxifen, oder einer Östrogen-Ersatz Therapie − zunächst zu einer Endometriumhyperplasie.

Gemäß einer Einteilung der WHO unterscheidet man hierbei die einfache Hyperplasie (zukünftiges Karzinomrisiko < 1%), die komplexe Hyperplasie ohne Atypien (Karzinomrisiko circa 2%), die einfache Hyperplasie mit Atypien (Karzinomrisiko circa 8%) und die komplexe Hyperplasie mit Atypien (Karzinomrisiko circa 30%).

Typ-II-Karzinome

Etwa 10 bis 15% der EC gehören zum Typ II, welche histopathologisch entweder als seröse oder klarzellige Karzinome beschrieben und per definitionem als gering differenziert klassifiziert werden.

Patientinnen mit einem Typ-II-Karzinom sind in der Regel älter, häufig schlank und weisen nicht die typischen Risikofaktoren der Östrogendominanz auf. Die Karzinome entstehen typischerweise aus atrophischem Endometrium über die Vorstufe eines endometrialen intraepithelialen Karzinoms, und exprimieren keine Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren. Die einzigen bekannten Risikofaktoren sind das Alter und eine vorausgegangene Bestrahlung des Uterus (zum Beispiel wegen eines Zervixkarzinoms).

Wachstum und Ausbreitung

Meist geht das Endometriumkarzinom vom Fundus uteri aus. Man unterscheidet ein exophytäres Wachstum von einem endophytären Wachstum. Beim exophytären Wachstum wächst der Tumor in Richtung Uteruslumen. Beim endophytären Wachstum wächst der Tumor in die Uterusmuskulatur hinein.

Ist der Tumor im unteren Korpus lokalisiert, so kann er in die Zervix einwachsen und so das Lumen verschließen. Es kann somit zu einer blutgefüllten Hämatometra oder einer infizierten Pyometra kommen. In 10% der Fälle kommt es zu einem kontinuierlichen Wachstum in die Zervix, in weiteren 10% werden die Uterusgrenzen überschritten. Eine kontinuierliche Ausbreitung ist außerdem in die Parametrien, die Vagina und pelvinen Lymphknoten möglich.

Eine hämatogene Streuung erfolgt in etwa 5% in Lunge, Leber oder Knochen.

Stadieneinteilung

Bei gynäkologischen Tumoren gibt es neben der TNM-Klassifikation auch noch die FIGO-Klassifikation (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique).

In beiden Klassifikationen unterscheidet man vier Stadien, T1 bis T4 bzw. I bis IV. In jedem Stadium gibt es Untereinteilungen, die die Eindringtiefe ins Gewebe beschreiben:

• Im Stadium T1 und I beschränkt sich der Tumor auf das Corpus uteri.
• Im Stadium T2 und II infiltriert der Tumor die Zervix uteri.
• Im Stadium T3 und III ist bereits eine lokale Ausbreitung über den Uterus hinaus erfolgt.
• Im Stadium T4 und IV ist die Ausbreitung bereits über das kleine Becken erfolgt bzw. in angrenzende Organe (Harnblase, Darm) eingebrochen.

Symptome

Das wichtigste Symptom ist die Blutung. Menorrhagien und Metrorrhagien in der Prämenopause sowie jede Blutung in der Postmenopause sind verdächtig auf ein EC.

In der frühen Postmenopause ist im Falle einer Blutung in 5% der Fälle, in der späten Postmenopause in 50% der Fälle mit einem Endometriumkarzinom zu rechnen.

Jedes fünfte Karzinom ist symptomlos und wird zufällig bei Eingriffen aus anderen Indikationen entdeckt.

In fortgeschrittenen Stadien weisen uteriner Fluor und Schmerzen auf eine Pyo- oder Hämatometra hin.

Diagnostik

Das zentrale hinweisende Symptom auf ein EC ist die uterine Blutung bei postmenopausalen Frauen. Aber auch azyklische Blutungen bei prä- und perimenopausalen Frauen sind verdächtig und sollten speziell bei Vorliegen von Risikofaktoren eingehend abgeklärt werden.

Gezielte Früherkennungsuntersuchungen mit endovaginaler Sonographie und anschließender Endometriumbiopsie sind möglicherweise sinnvoll für Hochrisikogruppen (zum Beispiel Patientinnen mit Lynch-Syndrom), allerdings steht auch bei diesen Frauen der Nachweis eines Vorteils durch Früherkennungsuntersuchungen aus.

Zur Abklärung der Blutungsanomalien werden folgende Untersuchungen empfohlen:

• gynäkologische Untersuchung zur Lokalisation der Blutungsquelle und zur Bestimmung der Ausdehnung des Befundes. Transvaginale Sonographie zur Beurteilung des Endometriums und der Adnexe. Bei postmenopausalen Patientinnen mit uteriner Blutung gilt eine Endometriumdicke von > 5 mm als suspekt. Bei postmenopausalen Patientinnen unter einer Hormon-Therapie (oder auch Tamoxifen) und bei prä- beziehungsweise perimenopausalen Patientinnen ist die alleinige Messung der Endometriumdicke diagnostisch nicht verwertbar.
• Hysteroskopie und fraktionierte Abrasio
• In unklaren Fällen, in denen die oben genannten Untersuchungen nicht zur Klärung verholfen haben, MRT des Beckens mit Kontrastmittel.

Operatives Staging

Seit dem Jahr 1988 ist nach der Klassifikation der Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) ein operatives Staging des Endometriumkarzinoms obligat.

Für die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen, welche ein operatives Staging erhalten (Exploration des Abdomens, Hysterektomie, beidseitige Adnexexstirpation, pelvine und paraaortale Lymphonodektomie – die peritoneale Spülzytologie hat gemäß der modifizierten FIGO-Klassifikation keinen Einfluss mehr auf das Tumorstadium), gelten folgende Empfehlungen für die präoperativen Staging-Untersuchungen:

• sorgfältige körperliche Untersuchung (unter anderem supraklavikuläre Lymphknoten-Stationen),
• Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen,
• Abdominalsonographie zum Ausschluss einer Harnstauung und einer Metastasierung in die Oberbauchorgane und
• fakultativ Zystoskopie und Rektoskopie zum Ausschluss eines Stadiums FIGO IVa.

Therapie

Operative Therapie

Die operative Therapie des Endometriumkarzinoms umfasst in der Regel eine totale Hysterektomie mit beidseitiger Adnexektomie, Lymphonodektomie (LNE) und einer vorherigen Spülzytologie. Die spezifische Form der Hysterektomie hängt vom Stadium des Karzinoms ab:

• Bei cT1 und cT2 erfolgt in der Regel eine totale Hysterektomie. Diese wird vorzugsweise laparoskopisch durchgeführt, analog dem Piver-I-Standard. 
• Roboter-assistierte Verfahren sind ebenfalls geeignet, besonders bei adipösen Patientinnen.
• Bei pT3a wird eine totale Hysterektomie offen durchgeführt.
• Bei cT3b, wenn ein Parametrienbefall vorliegt, ist eine radikale Hysterektomie nach dem Piver-III-Standard erforderlich.

Für fortgeschrittene Karzinome kann eine operative Tumorreduktion angestrebt werden, um eine makroskopische Tumorfreiheit zu erreichen. Bei fortgeschrittenen, primär inoperablen Endometriumkarzinomen kann eine neoadjuvante Chemotherapie, die platinhaltige Medikamente umfasst, in Betracht gezogen werden. Diese wird gefolgt von einer zytoreduktiven Operation, um das beste Ergebnis für die Patientin zu erzielen.

Lymphonodektomie: 

Für low-risk Endometriumkarzinome (pT1a, G1/2) ohne Vergrößerte oder palpatorisch auffällige Lymphknoten („bulky nodes“) und ohne p53-Mutation oder L1CAM-Überexpression wird keine systematische LNE empfohlen.

Für Endometriumkarzinome im fortgeschrittenen Stadium (pT2 bis pT4, M0) sowie Typ-II-Endometriumkarzinome soll, wenn Tumorfreiheit erzielt werden kann, eine (sentinelgestützte) systematische LNE pelvin und infrarenal-paraaortal erfolgen.

Diese kann entweder laparoskopisch oder offen durchgeführt werden.

Adjuvante Strahlentherapie

Eine stadien- bzw. risikoadaptierte postoperative adjuvante Radiotherapie kann die Rate an lokalen Rezidiven signifikant reduzieren.

vaginale Brachytherapie:

• Endometriumkarzinom Typ I Stadium pT1a mit Myometriumbefall und Vorliegen eines G3-Tumors
• Endometriumkarzinom Typ I Stadium pT1b und pT2: G1 oder G2 ohne Risikofaktoren wie p53-Mutation, positivem L1CAM-Status oder lymphovaskulärer Invasion

Perkutane Brachytherapie:

• Endometriumkarzinom Typ I ab Stadium pT1a bei Vorliegen von Risikofaktoren
• Bei p53-Mutation erfolgt eine kombinierte perkutane Strahlentherapie und Chemotherapie.
• Typ-II-Endometriumkarzinome

Adjuvante Chemotherapie

Ob eine adjuvante Chemotherapie der Patientin von Nutzen sein kann, richtet sich ebenfalls nach dem Stadium und muss individuell entschieden werden. 

Bei serösen Endometriumkarzinomen im Stadium Ia mit Myometriumbefall bis zu Stadium III sollte die Therapie nach dem PORTEC-III-Schema (= Radiochemotherapie gefolgt von Chemotherapie) erfolgen. Im Stadium III kann alternativ auch eine alleinige adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

Für Patientinnen mit primärem Endometriumkarzinom im Stadium pT3 und/oder pN1 ist eine adjuvante Chemotherapie oder eine Therapie nach dem PORTEC-III-Schema indiziert. Patientinnen im Stadium pT4a oder M1, die makroskopisch tumorfrei operiert wurden oder einen maximalen postoperativen Resttumor von unter 2 cm aufweisen, sollten ebenfalls eine adjuvante Chemotherapie erhalten, möglicherweise in Kombination mit einer Strahlentherapie.

Die empfohlene Chemotherapie besteht aus Carboplatin und Paclitaxel.

Prognose

Die Prognose des häufigsten Typs, des endometrioiden Adenokarzinoms, ist mit einer Letalität von 6% relativ gut. Bei den anderen Arten schwankt die Letalität zwischen 21% und 51%.

Wie bei allen Tumoren verschlechtert auch eine fehlende Differenzierung der Zellen die Prognose. Im Schnitt überleben 80% der Erkrankten fünf Jahre nach Diagnosestellung. In Stadium I sind es sogar 90%, in Stadium II 83%, im Stadium III 43%. Nach zwei Jahren wird ein Rezidiv, also ein erneutes Wachstum von Tumorzellen, unwahrscheinlich. Neben dem Erkrankungsstadium spielt für die Prognose auch der histologische Typ eine wichtige Rolle. Grundsätzlich haben Endometriumkarzinome vom Typ-I eine bessere Prognose als die vom Typ-II.