Nierenzellkarzinom

Definition

Nierenzellkarzinome machen etwa 90% aller bösartigen Erkrankungen der Niere aus. In frühen Stadien sind sie sehr gut behandelbar. Die genaue Ursache für diese Tumorart ist nicht bekannt. Risikofaktoren wie Rauchen, Adipositas und Bluthochdruck werden aber für einen Gutteil der Tumoren verantwortlich gemacht.

Nierenzellkarzinome zählen zu den bösartigen Neubildungen in der Niere. Sie sind die häufigsten malignen Tumore der Niere. Sie entstehen aus Zellen der Tubuli und gehen vermutlich aus einem Adenokarzinom hervor. Man unterscheidet hauptsächlich zwischen dem klarzelligen Nierenzellkarzinom, dem chromophoben und dem chromophilen (papillären) Nierenzellkarzinom. Ersteres ist mit etwa 73% der häufigste Typ und geht aus dem proximalen Tubulus hervor. Das chromophobe Nierenzellkarzinom entsteht im distalen Tubulus und dem kortikalen Sammelrohr und betrifft etwa 5% der Nierenzellkarzinome, das chromophile 12%. Daneben kommen noch neuroendokrine Tumore, unklassifizierte Nierenzellkarzinome und Duct-Bellini-Karzinome (Sammelgangkarzinome) unter den Nierenzellkarzinomen vor.

Epidemiologie

Mehr als 90% aller bösartigen Erkrankungen der Niere sind Nierenzellkarzinome. Sie treten vorrangig bei älteren Menschen auf mit einem Höhepunkt im 68. Lebensjahr bei Männern und 71. Lebensjahr bei Frauen. Etwa 3,5% aller Krebsneudiagnosen bei Männern und 2,5% aller Neudiagnosen bei Frauen entfallen auf das Nierenzellkarzinom. Die Inzidenz (Zahl der Neuerkrankungen) betrug 2010 in Deutschland 14.520, davon 8.950 Männer und 5.570 Frauen, Tendenz steigend. Aktuellere Zahlen sind nicht bekannt. Die 5-Jahres-Prävalenz, basierend auf den gleichen Zahlen des Robert-Koch-Instituts, betrug 2010 für Männer 33.600 und 20.000 für Frauen. Unter den Männern sterben 2,6% aller Erkrankten am Nierenzellkarzinom, bei den Frauen 2,1%. Die relative 5-Jahre-Überlebensrate beträgt für Männer 75% und für Frauen 77%. Die meisten Tumore werden frühzeitig erkannt.

Ursachen

Die Ursache für Nierenzellkarzinome gilt noch nicht als geklärt. Bekannt ist, dass beim klarzelligen Typ das Chromosom 3 in den betroffenen Zellen entweder teilweise oder komplett verloren gegangen ist. Beim chromophoben Typ wurden chromosomale Verluste von -1, -2, -6, -10, -13, -17 und -21 beobachtet. Der chromophile, papilläre Typ weist charakteristischerweise eine Trisomie bei Chromosom 7 und eine Tetrasomie bei Chromosom 17 auf.

Es gibt mehrere beeinflussbare Risikofaktoren, die das Erkrankungsrisiko erhöhen. Dazu zählen Rauchen, Übergewicht und ein erhöhter Blutdruck. Raucher haben laut Leitlinien ein 54% höheres Risiko, an Nierenzellkarzinomen zu erkranken, als Nichtraucher. Bei Raucherinnen steigt das Risiko um 22%. Auch die Ernährung beeinflusst das Risiko für Nierenzellkarzinome: Bisher gibt es jedoch lediglich Anhaltspunkte, dass obst- und gemüsereiche Ernährungsformen das Nierenzellkarzinomrisiko reduzieren können.

Die terminale Niereninsuffizienz und die erworbene zystische Nierendegeneration zählen zu den nicht beeinflussbaren Risikofaktoren für Nierenzellkarzinome. Auch eine familiäre Vorbelastung erhöht das Risiko. Dazu zählt zum Beispiel das von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Gen). Es wird durch eine Mutation im VHL-Gen verursacht und lässt das Risiko, nach dem 60. Lebensjahr an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken auf mehr als 70% steigen. Beim Birt-Hogg-Dubé-Syndrom entwickeln etwa 25% der Betroffenen ein Nierenzellkarzinom. Zusätzlich verursacht die erbliche Leiomyomatose aufgrund einer Mutation im Fumarat-Hydratase-Gen eine Präkanzerose, die in ein Nierenzellkarzinom übergehen kann. Das hereditäre papilläre Nierenzellkarzinom ist ebenfalls genetisch bedingt.

Pathogenese

Die meisten Nierenzellkarzinome entstehen vermutlich ursprünglich am Nierenpol – dem oberen oder unteren Ende der Niere. Von dort aus wachsen sie konzentrisch, sprich kugelförmig, bis sie beginnen, das Hohlsystem in der Niere zu verdrängen und in das Nierenbecken und die Nierenvenen einzubrechen. Über die Nierenhauptvenen können sie bis in die Vena cava, die Hauptvene im Bauchraum, einwachsen.

Entsprechend ihres Wachstums streuen sie überwiegend über die Blutbahnen und dabei vorrangig in die Lunge, das Skelett sowie Leber und Hirn. Lymphogene Metastasen treten nur bei 14% der Fälle auf und finden sich vor allem in den lumbalen Lymphknoten. Die meisten Nierenzellkarzinome streuen nach derzeitigem Stand (Oktober 2019) erst spät. Dennoch haben 20-30% bei Diagnosestellung bereits Metastasen gebildet. Es können Jahre, nachdem der Primärtumor entfernt worden ist, noch Organmetastasen auftreten.

Symptome

Etwa 70% der Nierenzellkarzinome sind asymptomatisch und werden zufällig im Ultraschall der Niere entdeckt. Erst in späteren Stadien treten Symptome auf. Häufig sind dabei Hämaturie (Blut im Urin), Schmerzen, tastbare Tumore und Gewichtsverlust. Auch eine Nierenbeckenentzündung (Pyelonephritis) kann zu den nephrologischen Symptomen zählen. Diese Symptome deuten bereits auf ein fortgeschrittenes Stadium hin. Weniger häufig sind ungeklärtes, wiederholt auftretendes Fieber, Müdigkeit oder Zeichen einer Leberschädigung.

In Einzelfällen können auch paranephrologische Symptome auftreten wie Polyglobulie, Polyzythämie, Hyperkalzämie, das Stauffer-Syndrom, Gynäkomastien, das Cushing-Syndrom, Hirsutismus oder eine Thrombozytose.

Diagnostik

Bildgebung

Die Bildgebung steht im Fokus der Diagnostik bei Verdacht auf Nierenzellkarzinom. Viele Raumforderungen können bereits im Ultraschall entdeckt werden: Bei Tumoren größer als 2,5 cm liegen die Sensitivität und die Spezifität des Ultraschalls bei 93-98%. Kleinere Raumforderungen können nur mittels Computertomographie (CT) erkannt werden. Das CT wird ebenfalls für Staging und für die Planung der Resektionsoperation benötigt. Dafür sollten CT-Aufnahmen von der Leberkuppe bis zur Symphyse und in allen drei Phasen: nativ, früharteriell und venös angefertigt werden. Besteht der begründete Verdacht, dass der Tumor bereits bis in Venengefäße oder die Vena cava vorgewachsen ist, sollte zusätzlich noch eine Magnetresonanztomographie (MRT) erstellt werden.

Bei asymptomatischen Patienten, die einen bösartigen Tumor von mehr als 3 cm Größe haben, sollte zusätzlich eine CT des Tumors gemacht werden, um einschätzen zu können, wie weit sich die Erkrankung bereits ausgebreitet hat. Besteht der klinische Verdacht, dass das Nierenzellkarzinom ins Skelett gestreut haben könnte, wird zusätzlich ein Ganzkörper-CT oder -MRT durchgeführt, um mögliche Metastasen zu entdecken. Gleiches gilt, falls der Verdacht besteht, dass im Gehirn Metastasen sein könnten. Hier wird aber nur ein MRT des Schädels mit Kontrastmittel empfohlen.

Biopsie

Eine Biopsie sollte bzw. kann nach bildgebender Diagnostik nur bei bestimmten Indikationen durchgeführt werden:

• vor ablativer Therapie
• wenn bislang keine histopathologische Sicherung vorliegt
• wenn bereits Metastasen aufgetreten sind vor einer geplanten zytoreduktiven Nephrektomie (Nierenentfernung)

Es gibt jedoch keine zwingende Indikation für eine Biopsie. Ist unabhängig vom Biospie-Ergebnis aufgrund der Bildgebung eine Operation geplant, ist vor der Operation keine Biopsie notwendig. Auch zystische Raumforderungen sollten nach aktueller Leitlinie nicht biopsiert werden.

Wird eine Biopsie geplant, sollte sie als Stanzbiopsie durchgeführt werden und mindestens zwei Proben unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle entnommen werden.

Pathologie und Klassifikation

Nierenzellkarzinome werden zunächst anhand ihrer Subtypen unterteilt in:

• tubulozystische Nierenzellkarzinome
• Nierenzellkarzinome, die mit einer erworbenen zystischen Nierenerkrankung assoziiert sind
• klarzellige papilläre Nierenzellkarzinome => Typ 1 und Typ 2
• Translokations-assoziierte Nierenzellkarzinome
• Nierenzellkarzinome, die mit einer hereditären Leiomyomatose assoziiert sind

Die weitere Einteilung erfolgt gemäß der TNM-Klassifikation. T steht dabei für den Tumor bzw. Primärtumor, N für Nodus (Lymphknoten) und M für Metastasen oder Fernmetastasen. Sie gibt Aufschluss darüber, wie weit fortgeschritten die Erkrankung ist und ist entscheidend für die Wahl der Behandlung:

• T₀: Kein Primätumor gefunden
• T₁: Tumor begrenzt auf die Niere, Tumorgröße < 7cm
  ◦T_1a: < 4cm; T_1b : 4-7cm
• T₂: Tumor begrenzt auf die Niere, Tumorgröße > 7cm
  ◦T_2a: 7 – 10cm; T_2b : > 10cm
• T₃: Gefäßinfiltration
  ◦T_3a: Infiltration ins perirenale Fettgewebe oder in die Nierenvene (auch segmentale Äste)
  ◦T_3b: Infiltration in die Vena cava, unterhalb des Zwerchfells
  ◦T_3c: Infiltration in die Vena cava, oberhalb des Zwerchfells oder mit Befall der Venenwand
• T₄: Infiltration über die Gerota-Faszie hinaus oder Befall der anliegenden Nebenniere
• N_x: Lymphknoten können nicht beurteilt werden
• N₀: Kein Befall der regionären Lymphknoten
• N₁: Ein regionärer Lymphknoten ist befallen
• N₂: Zwei oder mehr regionäre Lymphknoten sind befallen
• M_x: Fernmetastasen können nicht beurteilt werden
• M₀: Keine Fernmetastasen
• M₁: Mindestens eine Fernmetastase
• R₀: Der Resektionsrand ist tumorfrei
• R₁: Im Resektionsrand befindet sich Tumorgewebe

Zusätzlich wird der TNM-Klassifikation manchmal noch ein kleines „c“, „p“ oder „u“ hinzugefügt. Diese stehen für „klinisches Stadium“, „pathologisches Stadium“ und „Ultraschalldiagnostik“. Endgültig gesichert gilt ein TNM-Stadium erst, wenn es histopathologisch bestätigt wurde. Als Erweiterung wird prozentual der Anteil des Tumorgewebes angegeben, der nekrotisch ist.
Zur Vereinfachung werden die TNM zusätzlich in die UICC Klassifikation der Union of International Cancer Control übersetzt. Stadium I der UICC entspricht dem T1 Stadium der TNM-Klassifikation, Stadium II dem T2-Stadium. Stadium III beinhaltet T3 sowie T1-T3, N1. Stadium IV setzt sich zusammen aus T4 oder N2 oder M1.

Das Grading erfolgt nach der ISUP Klassifikation der International Society of Urological Pathology:

• Grad 1/GI:  Nukleolen bei 400-facher Vergrößerung nicht oder kaum sichtbar und basophil
• Grad 2/G II: Nukleon bei 400-facher Vergrößerung eindeutig sichtbar und eosinophil
• Grad 3/G III:  Nukleon bei 100-facher Vergrößerung eindeutig erkennbar
• Grad 4/G IV:  Tumore zeigen ausgeprägte Zellpolymorphien oder eine rhabdoide und/oder sarkomatoide Differenzierung

Ausgenommen sind chromophobe Nierenzellkarzinome, die nicht graduiert werden. Ist eine sarkomatoide und/oder rhabdoide Differenzierung vorhanden, so soll dieses laut Leitlinien ebenfalls angegeben werden.

Therapie

Wie bei den meisten Tumorerkrankungen ist die chirurgische Entfernung des Tumors Methode erster Wahl. Abhängig vom Stadium des Nierenzellkarzinoms gibt es verschiedene Therapiemöglichkeiten.

Resektionsverfahren

Ein Tumor im Stadium T₁ oder T₂, der lokal begrenzt ist, wird nach Möglichkeit parenchymsparend nierenteilreseziert. Ist dies nicht möglich, oder der Tumor bereits in Stadium II oder III gilt als Standard die radikale Tumornephrektomie, bei der die tumoröse Niere komplett entfernt wird. Diese Therapie wird vor allem gewählt, wenn bisher keine Metastasen aufgetreten sind und die zweite Niere vollständig funktionsfähig ist. Bei Stadium IV müssen zusätzlich, soweit möglich, Metastasen reseziert werden und gegebenenfalls Tumorzapfen in der Vena cava entfernt werden.
Operiert werden kann, je nach Patient, offen, laparoskopisch oder roboterassistiert. Welche Methode gewählt wird und ob eine Teilresektion in Frage kommt, hängt vom Krankheitsbild des Patienten und dessen Gesamtkonstitution ab.

Die Tumorresektion sollte immer im R0-Stadium erfolgen, sofern möglich. Ist das Tumorbett während der Operation unauffällig, muss kein histolpathologischer Schnellschnitt erfolgen. Patienten, bei denen nur eine R1-Resektion möglich war, haben ein höheres Risiko für Lokalrezidive. Deshalb müssen sie systematisch überwacht werden. Eine Nachresektion wird derzeit nicht empfohlen.

Ist der Tumor nicht resektabel, wird zunächst eine neoadjuvante Systemtherapie durchgeführt, gefolgt von einer anschließenden Nephrektomie und gegebenenfalls einer Metastasenchirurgie. Als Systemtherapie können zum Beispiel Immuntherapien mit Interferon-alpha, Multikinase-Inhibitoren wie Sorafenib, Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sunitinib oder Pazopanib oder mTOR- Inhibitoren (mechanistic Target of Rapamycin) wie Everolimus und Temsirolimus sowie VEGF-Antikörper (Vascular Endothelial Growth Factor) wie Bevacizumab eingesetzt werden. Wie gut die jeweilige Therapie anschlägt, ist unterschiedlich. Deshalb sollte die Auswahl leitliniengerecht und nach dem neuesten Stand der Forschung erfolgen.

Ablative Verfahren

Manche Patienten sind aufgrund von hohen Komorbiditäten oder einer kurzen Lebenserwartung nur eingeschränkt OP-fähig. Ist das Nierenzellkarzinom relativ klein, kann es in solchen Fällen per Kryoablation oder Radiofrequenzablation behandelt werden. Vorab sollte eine perkutane Nierentumorbiopsie durchgeführt werden und die Diagnose gesichert werden.

Palliative Verfahren

In 20 bis 30% der Fälle hat das Nierenzellkarzinom bereits gestreut oder beide Nieren sind betroffen. Liegen Fernmetastasen vor und die Erkrankung ist weit fortgeschritten, ist eine kurative Therapie häufig nicht mehr möglich. In diesem Fall stehen die Symptomkontrolle und der Erhalt von Lebensqualität im Vordergrund. Als Therapieoptionen bieten sich Active Surveillance, zielgerichtete Therapien wie beispielsweise Tyrosikinase-Inhibitoren, symptomatische Bestrahlungen von Metastasen, Kryotherapien, Radiofrequenzablationen oder High-intensity focused ultrasound (HIFU)-Behandlungen an. Auch eine Schmerztherapie nach WHO-Stufenschema sollte erfolgen.

Nachsorge

An die Behandlung angeschlossen wird eine fachspezifische Rehabilitation wie eine Anschlussheilbehandlung oder Anschlussrehabilitation durchgeführt. Dadurch sollen auch postoperative Funktionsstörungen reduziert werden.

Mehr als 30% der Patienten mit einem Nierenzellkarzinom im Stadium pT3aN0M0 und mehr als 50% im Stadium pT3bN0M0 erkranken an Spätmetastasen oder lokalen Rezidiven. 75% dieser Metastasen treten innerhalb der ersten zwei Jahre auf. Deshalb sind engmaschige Kontrollen notwendig. In welchen Intervallen welche Kontrollen erfolgen, hängt davon ab, welcher Risikogruppe die Patienten angehören:

Je höher das Risiko, um so engmaschiger und umfangreicher müssen die Kontrollen erfolgen.

Empfehlung zum Nachsorgeplan für Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko:

Empfehlung zum Nachsorgeplan für Patienten mit mittlerem Rezidivrisiko:

Empfehlung zum Nachsorgeplan für Patienten mit hohem Rezidivrisiko:

Prognose

Wie die Krankheit verläuft, lässt sich statistisch anhand der TNM-Klassifikation schätzen. Die 5-Jahres-Überlebensrate ist mit ca. 75% sehr hoch. Im Stadium I überleben mehr als 90% der Patienten die ersten fünf Jahre. In Stadium II etwa 85%. In Stadium III sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate auf 60-70% und in Stadium IV auf ca. 15%.

Prophylaxe

Verschiedene Risikofaktoren beeinflussen, ob ein Nierenzellkarzinom entsteht. Als einer der wichtigsten Risikofaktoren gilt das Rauchen. Als Prophylaxe sollte deshalb, sofern möglich, das Rauchen aufgegeben werden. Daneben gelten Adipositas (Fettleibigkeit) und Bluthochdruck als Risikofaktoren. Betroffene Patienten sollten darin unterstützt werden, ihr Gewicht zu reduzieren und den Blutdruck gegebenenfalls medikamentös zu normalisieren.